מחלת סטיל של המבוגר (Adult Onset Still's Disease – ובקיצור AOSD) היא מחלה דלקתית נדירה שמאופיינת בחום גבוה, פריחה עורית המופיעה בזמן החום וכאבי מפרקים ושרירים, כשבחלק מהמקרים המחלה מופיעה באפיזודה פתאומית אחת ובמקרים אחרים היא הופכת לכרונית ומלווה בהתלקחויות חוזרות.

מחלת סטיל

מחלת סטיל היא למעשה המקבילה אצל בוגרים לדלקת מפרקים אידיופטית של גיל הילדות. המחלה מוגדרת כ'תסמונת אידיופטית' – כלומר שהסיבות להתפתחותה אינן ידועות למדע, והיא לרוב אינה עוברת במשפחות – מה שמצביע על כך שככל הנראה היא אינה מערבת גורמים גנטיים.

מחלת סטיל מלווה במעורבות של מערכת השלד אצל כלל החולים, והיא כוללת כאבי שרירים, כאבי מפרקים ודלקתיות במפרקים. בתחילת המחלה, דלקת המפרקים נוטה להיות קלה עם מעורבות של מפרקים בודדים, אולם לאורך זמן עלולה להתפתח דלקת מפרקים נרחבת עם שינויים מבניים במפרקים.

המפרקים הנפגעים באופן השכיח ביותר (בסדר יורד) הם מפרקי הברך, שורש כף יד, הקרסול, המרפק, המפרקים הקטנים באצבעות ומפרק הכתף. עם זאת, גם מפרקים נוספים עשויים להיות מעורבים במחלה, ובמיעוט מהמקרים אף מתפתח נזק גרמי בכף היד עד להיווצרות של חיבור גרמי וכתוצאה מכך איבוד טווח התנועה בשורש כף היד.

אצל רוב המאובחנים עם מחלת סטיל של המבוגר, הטיפול מסייע להתמודדות עם המחלה ותסמיניה, אולם במקרים נדירים ביותר היא עלולה להוביל למצבים מסכני חיים. 

התסמונת קרויה על שמו של הרופא הבריטי שתיאר לראשונה דלקת מפרקים שגרונתית בילדות בספרות הרפואית בשנת 1896 – סר פרדריק סטיל, המוכר כאבי רפואת הילדים בבריטניה, ולמרות שתיאורים של המחלה מופיעים בכתבי עת עוד מסוף המאה ה-19, השימוש במונח 'מחלת סטיל של המבוגר' ברפואה החל בשנת 1971.

השכיחות של מחלת סטיל

מחלת סטיל של המבוגר מוגדרת כמחלה נדירה, ולפי אתר המחלות הנדירות OrphaNet, שכיחותה נאמדת בחולה אחד לכל מאה אלף איש, כשהשכיחות שווה בשני המינים, אם כי בחלק מהמאמרים מדווח ששכיחותה בקרב נשים מעט גבוהה יותר.

סיבות וגורמי סיכון

מחלת סטיל של המבוגר מוגדרת כ'תסמונת אידיופטית', כלומר שהסיבות להתפתחותה אינן ידועות לאשורן. אחת ההערכות הבולטות היא כי המחלה פורצת על רקע חשיפה למזהם כלשהו, למשל זיהום חיידקי/ ויראלי.

לפי הערכות, מחלת סטיל היא תסמונת 'אוטואינפלמטורית' - שמלווה בהתקפים חוזרים של דלקתיות על רקע שיבוש בפעילות מערכת החיסון המולדת, בדומה לקדחת ים תיכונית משפחתית, וזאת בהבדל ממחלות מפרקים אחרות שמוגדרות כאוטואימוניות המאופיינות בנוגדנים עצמיים, כגון דלקת מפרקים שגרונתית או דלקת חוליות מקשחת.  

בהתפתחותה של המחלה מעורבים ציטוקינים פרו-דלקתיים שונים – חלבונים שמופרשים מתאי המערכת החיסונית, לרבות הציטוקינים 'אינטרלוקין-1' (IL-1) ו'אינטרלוקין-6' (IL-6) שידועים כמתווכי פעילות דלקתית, וזאת על רקע מחקרים שזיהו רמות גבוהות של ציטוקינים אלה אצל חלק מהמאובחנים וכן יעילות שנצפתה לתרופות שחוסמות את פעילות הציטוקינים הללו בקרב החולים.

המחלה מאפיינת בעיקר שתי קבוצות גיל, ונוטה יותר לפרוץ בגילי 25-15 ובהמשך בגילי 46-36. יחד עם זאת, ישנם תיאורי מקרה של מחלת סטיל גם בקרב מבוגרים מעל גיל 70.

התסמינים של מחלת סטיל

רוב המטופלים עם מחלת סטיל של המבוגר סובלים משילוב של שלושה תסמינים ("טריאדה"):

התקפי חום גבוה העולה במהירות: התקף של המחלה מלווה לרוב בחום גוף גבוה – בגובה ממוצע של כ-39 מעלות צלזיוס ולעתים אף מעל לכך. החום הינו יומיומי ונוטה לעלות לרוב בשני שיאים ("פיקים") במהלך היממה עם חום תקין בין העליות. בקרב כ-20% ממטופלים חום גבוה נמדד לאורך כל היממה. לרוב החום נמשך כשבוע ולעתים אף מעבר לכך.

פריחה עורית בעת עליית החום: המחלה מלווה בפריחה עורית ורודה שלרוב באה וחולפת עם החום, ומופיעה בעיקר באזור החזה והירכיים ולעתים גם בזרועות ו/או ברגליים. הפריחה עשויה להיות מגרדת, אם כי לעתים אינה מלווה בתחושות גרד.

כאבי מפרקים/ דלקת במפרקים: התסמונת מאופיינת בכאבים במפרקים, מצב המכונה ברפואה 'ארתרלגיה' (Arthralagia) ו/או דלקת מפרקים שמתפתחת עם התקדמות המחלה – בעיקר בברכיים, בשורש כף היד ובקרסול. מפרקים אחרים גם יכולים להיות מעורבים במחלה. במיעוט המקרים, מתפתח נזק גרמי בשורש כף היד עד להיווצרות של חיבור גרמי וכתוצאה איבוד טווח התנועה במפרק זה. הכאב במפרקים נמשך לרוב לפחות שבועיים.

כמו כן, למחלה עשויים להתלוות תסמינים נוספים:

גרון צורב: ברוב המקרים התסמין הראשון למחלת סטיל הוא גרון צורב, לעתים בשילוב נפיחות ורגישות בבלוטות הלימפה בצוואר.

כאבי שרירים: התסמונת מלווה לעתים בכאבי שרירים – מצב המכונה ברפואה 'מיאלגיה', כאשר אלה לרוב מסונכרנים עם התקפי החום. הכאבים עלולים להיות קשים ולשבש את אורח החיים.

הרכב התסמינים, עוצמתם ותדירותם לרוב משתנה ממטופל למטופל. בחלק מהמקרים התסמינים מופיעים לאפיזודה אחת חולפת ואינם מופיעים מחדש – או לעתים רק בחלוף שנים ארוכות. עם זאת, חלק מהמטופלים מפתחים מחלה כרונית שמלווה בהתקפים חוזרים של תסמינים, כשגם במצבים אלה לעתים חולפים שנים בין התלקחות אחת לאחרת.

התסמינים של מחלת סטיל עשויים להידמות למצבים רפואיים אחרים, לרבות מחלות זיהומיות שונות, זאבת (לופוס) וסרטן הלימפומה.

ביטויים נוספים וסיבוכים

למחלת סטיל עשויים להיות ביטויים נוספים וסיבוכים, אשר לרוב נגרמים על רקע הדלקתיות הכרונית במפרקים ובאיברים נוספים.

בין הביטויים הנוספים למחלת סטיל נמנים:

הגדלה של הטחול (ספלנומגליה, Splenomegaly) מופיעה בקרב 17% עד 64% מהמטופלים.

הגדלה של הכבד (הפטומגליה, Hepatomegaly) מופיעה בקרב 20% עד 90% מהמטופלים.

הגדלה של בלוטות הלימפה (לימפאדנופתיה, Lymphadenopathy) – ביטוי שכיח שמופיע בקרב 33% עד 73% מהמטופלים, בעיקר באזור הצוואר.

דלקתיות בקרום המקיף את הלב (פריקרדיטיס, Pericarditis) או דלקת בשריר הלב עצמו (מיוקרדיטיס, Myocarditis).

דלקתיות בקרום האדר שמקיף את הריאה (pleuritis) שעשויה להוביל להצטברות נוזלים (תפליט פלאורלי), מעורבות של הלב ו/או הריאות עלולה להוביל להתפתחות קוצר נשימה וכאבים בחזה.

בין הסיבוכים למחלת סטיל נמנים:

הרס המפרקים: דלקתיות כרונית עלולה לפגוע במפרקים – בעיקר בברכיים ובשורש כף היד, ולעתים גם בכפות הרגליים, הצוואר, האצבעות ומפרקי הירכיים. הדלקתיות מובילה לכאבים, נפיחות ונוקשות ועלולה לגרום להרס המפרקים.

תסמונת הפעלת מקרופאג' (Macrophage Activation Syndrome - ובקיצור MAS): תסמונת נדירה ביותר אך קטלנית, שמהווה סיבוך של מחלת סטיל ומאופיינת בירידה בכל שורות הדם, עלייה קיצונית ברמת הפריטין (Ferritin) ו-LDH בבדיקות דם ועלייה ברמות השומנים מסוג טריגליצרידים בדם, לעתים בשילוב הפרעות בקרישיות הדם – מה שמביא לכשל חמור בתפקוד הכבד ולהפטיטיס פולמיננטית (Fulminant Hepatitis) שמלווה בקריסה מהירה של הכבד תוך ימים ספורים ועשויה להוביל לצורך באשפוז ביחידה לטיפול נמרץ.

מצוקה נפשית: חוקרים מסין מדווחים בגיליון דצמבר 2020 של כתב העת Clinical Rheumatology כי המאובחנים מחלת סטיל של המבוגר נוטים לסבול מתסמיני דיכאון וחרדה ופגיעה באיכות החיים הכוללת.

אבחון של מחלת סטיל

נכון להיום אין בנמצא בדיקת אבחנתית ספציפית למחלת סטיל, ובתהליך אבחון המחלה לרוב מסתייעים בבדיקות דם ובדיקות הדמיה שמאפשרות לשלול מצבים רפואיים אחרים שמלווים בתסמינים דומים.

בדיקות דם של חולים עם מחלת סטיל נוטות להצביע על רמות גבוהות של תאי דם לבנים ו/או טסיות דם ורמות נמוכות של תאי דם אדומים (אנמיה) וכן רמות גבוהות של שקיעת דם וחלבון CRP שמעידות על תהליך דלקתי סיסטמי פעיל.

בתהליך האבחנה המבדלת, נדרש לבחון האם מדובר במחלת סטיל או במחלה אחרת בעלת תסמינים דומים. בין הקריטריונים הנפוצים לקטלוג (קלסיפיקציה) של מחלת סטיל נמנים הקריטריונים על שם Yamaguchi. הקריטריונים דורשים שלילה של תהליך ממאיר (סרטן), זיהומי או מחלה ראומטית מוגדרת כתנאי ראשון. תנאי שני הוא בהמצאות חמישה תסמינים, כאשר לפחות שניים מתוכם מוגדרים תסמינים עיקריים: חום הגוף לפחות 39 מעלות במשך שבוע לפחות; כאבים או דלקת מפרקים המתמשכת שבועיים או יותר; תפרחת בפלג תחתון של הגוף או גפיים בעת התקפי חום; ספירה גבוהה של תאי דם לבנים, כ-10,000 תאים לבנים ויותר עם ריבוי נוירטרופילים (80% ויותר), וכמו כן תסמינים מינוריים (כאב גרון; הגדלת בלוטות לימפה; הגדלת כבד/ הגדלת טחול; הפרעה באנזימי כבד – בעיקר עליה ב-ALT, AST, LDH; בדיקות דם שליליות לגורם שגרוני RF ולנוגדנים לגרעין התא-ANA).

הטיפולים במחלת סטיל

מספר תרופות משמשות לטיפול במחלת סטיל ומותאמות לחולים בהתאם לחומרת התסמינים ולתופעות הלוואי.

נוגדי דלקת מקבוצת NSAIDs

נוגדי דלקת מקבוצת NSAIDs מהווים קו טיפולי ראשון למטופלים עם מחלה קלה. כרבע מהמטופלים יגיבו לטיפול זה, ללא צורך בטיפול נוסף. עם זאת, נכון להיום אין מחקרים מבוקרים שבדקו תכשירים שונים מקבוצת NSAIDs במחלת סטיל.

הטיפול ב-NSAIDs דורש מעקב רפואי, הכולל בין היתר מעקב של אנזימי כבד, לאור דיווחים על פגיעה בכבד על רקע טיפול זה.

הטיפול ניתן לפחות לחודש ימים עם ניסיון להפחית את המינון/תדירות הטיפול במקרה של תגובה נאותה לטיפול. אצל רוב המטופלים לא ניתן להסתפק בתרופות מקבוצת NSAIDs ונדרש טיפול תרופתי נוסף.

קורטיקוסטרואידים

קורטיקוסטרואידים משמשים כטיפול מרכזי למחלת סטיל של המבוגר ובעיקר נפוץ השימוש בתכשיר פרדניזון. במקרים של מחלה קשה רב-מערכתית, הטיפול ניתן במינון גבוה בצורה של עירוי דרך הווריד.

כ-70% מהמטופלים מגיבים לטיפול בקורטיקוסטרואידים. לרוב נדרש טיפול ממושך בקורטיקוסטרואידים במשך 12-6 חודשים במינון הולך ויורד, תוך מעקב רפואי סדיר.

קורטיקוסטרואידים מאפשרים להפחית את הפעילות הדלקתית, אך במקביל מחלישים את התנגדות הגוף לזיהומים, וכן מלווים בשורה ארוכה של תופעות לוואי, לרבות עלייה במשקל, עלייה ברמות הסוכר, דלקתיות בקיבה, ירידה בצפיפות העצם ואוסטיאופורוזיס והפרעות שינה והפרעות במצב הרוח. המטופלים בפרדניזון לאורך זמן נדרשים לבדיקות צפיפות עצם ולהתאמת תוסף סידן וויטמין D לחיזוק מבנה העצמות.

מטוטרקסט

רוב הבוגרים עם מחלת סטיל מטופלים בתרופות שמכילות את החומר הפעיל 'מטוטרקסט' (Methotrexate) שמשווקות בישראל בשמות אביטרקסט, מטוג'קט ומתוטרקסאט אבווה,  וזאת כדי לטפל בתהליך הדלקתי ובמקביל לאפשר הורדה במינון הקורטיקוסטרואידים.

תרופות שמכילות מטוטרקסט משמשות במינונים גבוהים ככימותרפיה לסוגים שונים של סרטן וניתנות להפסקת הריון חוץ רחמי, ובמינונים נמוכים הן משמשות גם לטיפול מרכזי בדלקת מפרקים שגרונתית, פסוריאזיס, דלקת מפרקים פסוריאטית ומחלות מעי דלקתיות. 

מטוטרקסט בהשפעותיה היא נוגדת דלקתיות, ומחלישה את פעילות המערכת החיסונית של הגוף (אימונוסופרסיבית). הטיפול במטוטרקסט למחלת סטיל מאפשר, בין היתר, להפחית את מינון הקורטיקוסטרואידים שמלווים בתופעות לוואי נרחבות יותר.

תופעות הלוואי המרכזיות של מטוטרקסט כוללות חולשה, סחרחורת, בחילות וכאבי בטן בעיקר במשך 24 עד 48 שעות מנטילת התרופה, כשאלו נוטים לחלוף לאחר מכן. תיתכן נשירת שיער (קלה), במקרים נדירים - אי סבילות של מערכת העיכול ואפטות בריריות הפה. תופעת לוואי שכיחה היא עלייה באנזימי כבד, במיוחד לסובלים מכבד שומני ושתייני אלכוהול בכמויות גבוהות, ולכן נדרש מעקב סדיר בבדיקות דם.

מומלץ ליטול את התרופה בשילוב עם חומצה פולית בשאר ימי השבוע (למעט ביום נטילת הטיפול במטוטרקסט) כדי להקטין את הסיכון לתופעות לוואי.

שתיית אלכוהול במהלך הטיפול במטוטרקסט מעלה סיכון לרעילות כבדית, ולכן מומלץ להימנע מאלכוהול בתקופת הטיפול בתרופה זו.

תרופות ביולוגיות

בשנים האחרונות הודגמה במחקרים שונים יעילותן של תרופות ביולוגיות שונות המשמשות לטיפול בדלקות מפרקים אוטואימוניות – לטיפול גם במחלת סטיל של המבוגר. עם זאת, רוב הטיפולים הללו מבוססים על דיווחי מקרים ומחקרים קטנים בספרות המקצועית, ונכון להיום אין פרוטוקול טיפולי למשך הטיפול המומלץ בכל תרופה ביולוגית, וההתאמה נעשית בהתאם לכל מקרה באופן פרטני, לרוב לפרק זמן ממושך.

בין השאר מותאמות למחלת סטיל התרופות הביולוגיות הבאות:

מעכבי 'אינטרלוקין 1' (IL1)

בין התרופות הפועלות במנגנון של עיכוב הציטוקין 'אינטרלוקין 1', התרופה הביולוגית Canakinumab ("אילאריס") היא התרופה הביולוגית היחידה שאושרה ביוני 2020 על ידי רשות המזון והתרופות האמריקאית (ה-FDA) לטיפול במחלת סטיל של המבוגר. האישור התבסס בעיקר על יעילותה ובטיחותה המוכחת של התרופה כטיפול בדלקת מפרקים אידיופטית של גיל הילדות, מחלה דומה במהותה למחלת סטיל. התרופה ניתנת בזריקה תת-עורית אחת לחודש.

יש לציין כי במחקר חדש שפורסם באוגוסט 2020 בכתב העת Annals of Rheumatic Diseases ("מחקר CONSIDER") בחן באופן רנדומלי וכפול סמיות את יעילות הטיפול ב"אילאריס" בהשוואה לטיפול דמה בקרב 36 חולים עם מחלת סטיל. המחקר הופסק מוקדם כי לא השיג את התוצאה המבוקשת, והיו בו בעיות מתודולוגיות מסוימות (בעיות גיוס של קבוצת הפלסבו, זמן גיוס ממושך ומדגם קטן של מטופלים). אולם יחד עם זאת, התרופה הדגימה יעילות מסוימת בטיפול וכן בטיחות הטיפול הייתה תואמת את המידע ממחקרים על דלקת מפרקים אידיופטית כרונית של גיל הילדות (sJIA).

במחקרים מצומצמים המבוססים על סדרות קטנות של מטופלים עם מחלת סטיל נמצא כי טיפול יומי בזריקה תת-עורית של התרופה Anakinra ("קינרט") מסייע אף הוא לשיפור קליני מהיר ויציב במצב החולים, כאשר לרוב הסבילות לטיפול הייתה טובה. טיפול זה נמצא יעיל במיוחד לתופעות מערכתיות (סיסטמיות) ופחות יעיל במקרה של מחלת מפרקים קשה.

לפי הדיווחים בספרות, "אילאריס" אף נמצא מועיל למטופלים עם מחלת סטיל שנכשלו בטיפול ב"קינרט".

 מעכבי TNF

בספרות הרפואית מתוארים ניסיונות מוצלחים בטיפול בתרופות מקבוצת נוגדי TNF במחלת סטיל, במיוחד למטופלים עם דלקת מפרקים קשה, וזאת בתיאורי מקרים ומחקרים מצומצמים. הטיפול ניתן באופן דומה ובמינון זהה לטיפול המקובל בתרופות מקבוצה זו בדלקת מפרקים שגרונית. רוב הדיווחים בספרות מתייחסים לטיפול בתרופה Infliximab ("רמיקייד"), וישנם גם דיווחים על טיפול בתרופה Etanercept ("אנברל") עם אחוז כישלונות גבוה יותר וכן דיווחים בודדים לגבי השימוש בתרופה Adalimumab ("יומירה").

מעכב 'אינטרלוקין 6' (IL6)

ישנם מחקרים שמדגימים יעילות מסוימת לטיפול במחלת סטיל בתרופה Tocilizumab ("אקטמרה") המעכבת את פעילות הציטוקין 'אינטרלוקין 6', וזאת במקרים קשים של המחלה שנמצאו עמידים לטיפול ביולוגי קודם במעכב TNF ובמעכב 'אינטרלוקין 1'. במחקר כפול סמיות בהשתתפות 27 חולי סטיל, שממצאיו דווחו בדצמבר 2018 בכתב העת Annals of Rheumatic Diseases נבחנה יעילות התרופה ביפן, ובמחקר זה הדגימה התרופה תועלת מסוימת, אם כי לא עמדה במטרות הטיפוליות שהוגדרו. מינון התרופה תואם את פרוטוקול הטיפול בה לחולים בדלקת מפרקים שגרונתית.

אורח חיים עם מחלת סטיל

מעבר לטיפול התרופתי – למאובחנים עם מחלת סטיל של הגיל המבוגר מומלץ לאמץ אורח חיים בריא אשר מתבטא בשמירה על משקל תקין, תזונה בריאה ופעילות גופנית סדירה.

כמו כן, מחקרים מצביעים על תועלת לטיפולי ריפוי בעיסוק למאובחנים במחלת סטיל של המבוגר הסובלים מהפרעות בתפקוד המפרקים על רקע נפיחות ודלקתיות מוגברים.

*ד"ר ויקטוריה פורר היא רופאה בכירה במכון הריאומטולוגי במרכז הרפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי (איכילוב)

עדכון אחרון: ינואר 2021