סרטן השד, הגידול הסרטני השכיח בקרב נשים, שצפוי לפגוע בישראל לפי הסטטיסטיקה באחת מכל 7.5 נשים מלידה עד גיל 90, עובר בשנים האחרונות תמורות משמעותיות במסגרת המאבק העולמי בסרטן.

גם בשנה החולפת התקרב המדע צעד נוסף בפיתוח אמצעים תרופתיים חדישים בניסיון לשלוט במחלה. לקראת סיום חודש המודעות העולמי לסרטן השד - חודש אוקטובר - מוצגים להלן החידושים המובילים בתחום הטיפול בסרטן השד.

בדיקות גנומיות וטיפולים מותאמים להרכב הגנטי של הגידול

הבדיקות הגנומיות המיועדות לחולי סרטן הפכו בחודשים האחרונים למוצר צריכה מוכר וזוכות בפרסום נרחב. בדיקות אלה ממפות את המבנה הגנטי של הגידול הסרטני אצל החולים לפי דגימה של הגידול שנשאבת בביופסיה, ומאפשרות להתאים לחולים על פי הרכב הגנים של הגידול את הטיפול התרופתי היעיל ביותר עבורם, בהתבסס על המחקרים העדכניים הזמינים בספרות הרפואית. טיפול לסרטן המותאם אישית למטופל על פי המבנה הגנטי יהיה בעל הסיכויים הגבוהים ביותר להוביל לריפוי מהמחלה.

פרט לבדיקות לנוכחות קולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון ולחלבון HER-2 המבוצעות כיום לכלל החולות בסרטן השד במסגרת הבדיקה הפתולוגית של הגידול, בדיקות גנומיות מקיפות לחולות בסרטן השד עדיין אינן כלולות בהנחיות הקליניות של האיגודים הרפואיים המקצועיים, ובדיקות אלה כולן עדיין לא קיבלו את אישור רשויות הבריאות בעולם, והליך לאישורן עדיין מתנהל ברשות המזון והתרופות האמריקאית (ה-FDA). עם זאת, בדיקות אלה צוברות תאוצה, והופכות יותר ויותר פופולאריות.

הבדיקות הגנומיות לסרטן דורשות כיום עדיין דגימה של הגידול המוצאת בביופסיה. בכנס החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) שנערך ביוני 2016 בשיקאגו, דווח שנמצא כי הגידול מפריש תאי גידול למחזור הדם, כך שייתכן ובעתיד ניתן יהיה לבודד אותם ולבצע עליהם את הבדיקה הגנומית, וכך לחסוך למעשה את הצורך בביופסיה ולבצע התאמה של טיפול תרופתי אישי לחולות סרטן בהתבסס על בדיקת דם בלבד.

בסרטן השד נרשמת בעשור האחרון התקדמות משמעותית בפיתוח תרופות ביולוגיות חדישות המכוונות לחולות שהגידול שלהן מציג רצפים גנטיים מסוימים, תוך מתן אפשרויות לבלום את התפשטות הגידול במנגנונים ייחודיים.

כך זמינות כיום תרופות המכוונות לחלבון HER-2 (קיצור של Human Epidermal growth factor Receptor 2) – חלבון המעודד התרבות של תאי סרטן, שהוכחו יעילות לחולות שהגידול הסרטני שלהן נמצא חיובי לנוכחות ביטוי יתר של חלבון זה, ובהן הרצפטין, טייקרב, פרג'טה וקיידסילה. תרופות אלו הובילו למהפכה בטיפול בסרטן השד, מאחר והן מועילות לכחמישית מהחולות, אלה שיש להן גידול בשד חיובי לחלבון HER-2, ויעילותן הוכחה הן לחולות בשלב מוקדם של המחלה והן לאלו שמאובחנות בשלבים מאוחרים. כמו כן, לחולות שהגידול הסרטני בגופן חיובי לקולטנים לאסטרוגן (ER+) ו/או פרוגסטרון (PR+) ניתן להתאים כיום טיפול הורמונאלי לסרטן השד.

הגילויים בכיוון זה נמשכים כל העת. כך, למשל, מחקר אירופאי שפורסם רק לאחרונה, באוגוסט 2016, בכתב העת New England Jounal of Medicine, העלה כי בדיקה לנוכחות 70 גנים הצליחה להועיל בהתאמת טיפולים לחולות סרטן שד שמאובחנות בשלבים מוקדמים, לעתים ללא צורך בחשיפת החולות לתופעות לוואי של תרופות כימותרפיות. לטענת החוקרים, 46% מהנשים עם סרטן שד מוקדם שנמצאות בסיכון להתפשטות המחלה אינן נזקקות לכימותרפיה, הודות לאפשרות להתאמת טיפול אישי המבוסס על מיפוי גנים.

ביולי 2016, דווח בכתב העת New England Journal of Medicine על סדרת מחקרים המבוצעים במספר גדול של מרכזים רפואיים במערב, הקרויים בשם הכולל I-SPY 2, במסגרתם הוכחה יעילותו של טיפול בסרטן השד בכימותרפיה המשולבת בתרופה הביולוגית נרטיניב (Neratinib) - טיפול שהוכח כיעיל יותר (56% יעילות) מאשר הטיפול הסטנדרטי (33% בלבד) כטיפול מקדים לניתוח (טיפול נאו-אדג'ובנטי) בחולות עם גידולים חיוביים לחלבון HER-2 ושליליים לקולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון.

באשר לטיפול התרופתי היעיל ביותר לסרטן שד שמאובחן חיובי לקולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון ושלילי לחלבון HER-2, עד כה טרם הושגה הסכמה גורפת ויש בנמצא מספר פרוטוקולים תרופתיים לחולות אלה שיעילותם עדיין נבדקת. בפברואר 2016 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) טיפול חדש המיועד לחולות אלה עם סרטן שד גרורותי – קפסולות בשם 'איברנס' (עם החומר הפעיל Palbociclib), הניתנות בשילוב התרופה פסלודקס. 

שכלולים תרופתיים

גם התרופות שכבר זמינות והוכיחו יעילות בקרב חולות בסרטן השד עוברות מקצה שיפורים ברבות השנים – במטרה להקל על החולות הנוטלות אותן, להפחית בתופעות הלוואי ולהגביר את יעילותן. בינואר 2016 אושרה בישראל התרופה הרצפטין שניתנת באופן מסורתי בעירוי לווריד – גם במתן תת עורי (subcutaneous), באופן המקצר את משך מתן התרופה מ-90 דקות בעירוי ראשון ו-30 דקות בעירויים עוקבים - לפרק זמן של כ-3 דקות בלבד, ומקל הן על המטופלת והן על המערכת הרפואית בקיצור משך מתן התרופה.

במחקר שבחן את הטיפול החדש (PrefHer Study) נמצא כי מתן תת עורי של הרצפטין קיצר בלמעלה מחצי (58%) את הזמן שהקדישו נשים שחולות בסרטן שד מוקדם לקבלת טיפול תרופתי בעירוי במוסדות רפואיים. רוב המטופלות (92%) העדיפו לקבל את התרופה מתחת לעור, באופן פחות פולשני מאשר טיפול תוך וורידי ובאופן המפחית תופעות לוואי מקומיות לרבות כאבים וגירוי.

בנוסף, לצד התרופות הגנריות שהן למעשה תרופות העתק של תרופות מקור כימיות, בשנים האחרונות נכנסות לשימוש 'תרופות העתק' ביולוגיות המכונות בשם 'ביוסימילר' (Biosimilar) שמאפשרות להוזיל את הטיפול היקר בתרופות הביולוגיות לסרטן ולהנגישו לאוכלוסיות נרחבות יותר.

תרופות ביולוגיות הן חלבונים שמיוצרים בתנאי מעבדה בשיטות של הנדסה גנטית, הדומים בהרכבם לחלבונים המיוצרים באופן טבעי בגוף, ובהבדל מתרופות כימיות שהן פשוטות יותר במבניהן, תרופות ביולוגיות הן מולקולות ענק בעלות מבנה תלת מימדי. כמו כן, בהבדל מתרופות כימיות שמכילות בכלל המוצרים מולקולות זהות אחת לשנייה, חלבונים המרכיבים את התרופות הביולוגיות אינם זהים לחלוטין בכל אצווה של תרופה, אלא רק דומים מאוד, ומשתנים בהתאם לתנאי הסביבה. מאחר ומנגנוני הפעולה של תרופות ביולוגיות מורכבים מאשר המנגנונים של תרופות כימיות שמבוססות על חומר כימי פעיל אחד – רשויות הבריאות בעולם דורשות מחברות המפתחות תרופות 'ביוסימילר' לעמוד בכללים נוקשים יותר להוכחת יעילות. אולם בשנים האחרונות הצליחו מספר חברות לעמוד במבחנים אלה – ובשנת 2016 אף דווח על פיתוחה של תרופה הפועלת במנגנון ביוסימילר לתרופה הרצפטין, ושמה Myl-1401O – שצפויה לצאת לשוק על פי התחזיות במרוצת 2018.

טיפול תרופתי למחלימות

עם העלייה בשיעור המחלימות מסרטן השד, אופן הטיפול בנשים אלה מוסיף להיחקר, כשהמטרה העיקרית היא למנוע חזרה של הגידול הסרטני. העצמות הן האתר המוביל כיום להתפתחות גידול סרטני חוזר בקרב מחלימות מסרטן השד. מטה אנליזה שפורסמה לפני כשנה בכתב העת Lancet ועוררה גלים – העלתה כי טיפול מתמשך למשך 2 עד 5 שנים בתרופות מסוג ביספוספונטים לנשים עם סרטן השד הפחית במעקב של 6-5 שנים ב-17% את הסיכויים להתפתחות סרטן חוזר בעצמות, הפחתה שהגיעה ל-28% בקרב נשים לאחר גיל המעבר. 

אימונותרפיה לסרטן השד

בשנים האחרונות עולה קרנה של האימונותרפיה – דהיינו טיפולים המבוססים על הפעלה של המערכת החיסונית הטבעית של הגוף להילחם במחלות שונות, ובייחוד בסרטן. טיפולים באימונותרפיה מאפשרים למערכת החיסונית לזהות ביעילות תאי הסרטן ולהילחם נגדם.

בעוד שהתרופות לאימונותרפיה הציגו בשנים האחרונות יעילות בעיקר בסרטן העור, הריאות וסוגים מסוימים של סרטן הדם (לוקמיה) ולימפומה, הטיפול האימונותרפי בסרטן השד צובר תאוצה במחקרים שונים. עבודות שונות בודקות את יעילותן של תרופות לאימונותרפיה שכבר אושרו לסוגי סרטן אחרים - גם בקרב חולות בסרטן השד, עד כה ללא ממצאים חד משמעיים.

מחקר קליני שעדיין מתנהל ותוצאותיו מדווחות על ידי חוקרים כ'מבטיחות', בוחן את יעילותם של טיפולים ביולוגיים לחולות סרטן שד עם גידול חיובי לחלבון HER-2 - שיש להן ביטוי נמוך עד מתון של החלבון על גבי תאי הגידול - בשילוב עם חיסון של התרופה האימונותרפית NeuVax. כפי הנראה, התרופה מגרה פפטיד הסמוך לחלבון HER-2 בשם Nelipepimut-S, אשר גירויו מפעיל את המערכת החיסונית לאתר את תאי הגידול הסרטני ולפעול כנגדם.

כמו כן, חוקרים מהמרכז האמריקאי לרפואת סרטן M.D.Anderson הוכיחו יעילות בטיפול שניתן לחולות בסרטן שד גרורתי בחיסון של התרופה האימונותרפית Theraptope (עם החומר הפעיל STn-KLH) בקרב חולות שטופלו בשלב קודם בתרופה ההורמונאלית טמוקסיפן.

טיפולים לסרטן שד מסוג טריפל נגטיב

מספר פריצות דרך דווחו במרוצת שנת 2016 הנותנות תקווה לנשים עם סרטן שד מסוג טריפל נגטיב  - סרטן שנמצא בבדיקה הפתולוגית של הגידול שלילי הן לקולטנים לאסטרוגן ופרוגסטרון והן לחלבון HER-2. חולות אלו מתמודדות עם סוג אלים של סרטן, שלרוב מתפשט במהירות רבה יותר, וגם אינו מגיב לטיפולים ההורמונאליים ולתרופות הביולוגיות החדשות המיועדות לחולות עם גידולים חיוביים לחלבון HER-2.

בכנס החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (ASCO) שנערך ביוני 2016 בשיקאגו, דוח על יעילות בטיפול בחולות אלה באמצעות התרופה IMMU-132, הכוללת שילוב של נוגדנים הנקשרים לחלבון המצוי בכ-80% מהגידולים מסוג זה – חלבון בשם  rop2, יחד עם מולקולות של התרופה הכימותרפית אירינוטקאן. בקרב 74% מהחולות שטופלו בתרופה – המחלה נותרה יציבה ולא התקדמה, ובחלוף שישה חודשים – יציבות או שיפור בתמונה הקלינית נצפו בקרב 37% מהחולות, באופן שעשוי להוביל לזירוז הליכי הרישום של התרופה.

במחקר נוסף שדווח בכנס נצפתה יעילות לטיפול בחולות מסוג טריפל נגטיב בתרופה Vantictumab הפועלת במנגנון דומה על גידולים חיוביים לחלבון Trop2, ומתוך 21 חולות שטופלו בתרופה, 33% הציגו תגובה חלקית או מלאה של הגידול לטיפול התרופתי.

במחקר שלישי שהוצג בכנס הודגמה יעילותו של טיפול המשלב את התרופה האימונותרפית Atezolizumab היעילה לגידולים עם ביטוי של הליגנד PD-L1 בתאי הגידול, בשילוב עם כימותרפיה מסוג nab-Paclitaxel. שילוב הכימותרפיה מאפשר לטענת החוקרים 'אפקט סימביוטי', מאחר והכימותרפיה ההורגת תאים שמתרבים במהירות רבה בגוף, לרבות תאי סרטן, מובילה לשחרור חומרים שמגבירים את עירנות המערכת החיסונית הטבעית של הגוף, ומקלה על הפעלתה בתגובה לתרופה האימונותרפית. במחקר חלוץ, בקרב 42 חולות, 24% הגיבו באופן חיובי לטיפול המשולב.

כמו כן, בסדרת המחקרים I-SPY 2 שפורסמה ביולי 2016 בכתב העת New England Journal of Medicine, הודגמה יעילותו של  טיפול בחולות בסרטן שד מסוג טריפל נגטיב באמצעות כימותרפיה המבוססת על התרופה קרבופלטין הניתנת בשילוב עם תרופה חדשה בשם Veliparib המשתייכת לקבוצת תרופות בשם מעכבי PARP המשמשת בין השאר לטיפול בסרטן השחלות (51% יעילות) בהשוואה לטיפול השמרני הניתן לחולות בכימותרפיה בלבד (26% בלבד).

גם תחום האימונותרפיה נחשב למבטיח בעבור חולות בסרטן שד טריפל נגטיב. באפריל 2015 רמז מחקר שהוצג בכנס האיגוד האמריקאי לחקר הסרטן (AACR) בפילדלפיה כי בבדיקת חולות בסרטן השד מסוג טריפל נגטיב במסגרת שלב ראשון של ניסוי קליני, טיפול בתרופה אימונותרפית בשם MPDL3280A למשך חצי שנה הציג יעילות בקרב חולות שנמצא אצלן בבדיקה גנטית ביטוי של הליגנד PD-L1 בתאי הגידול.