בשנים האחרונות מדווח בעולם המערבי על עלייה בשיעור הסובלים ממחלות מעי דלקתיות, כולל קרוהן וקוליטיס כיבית. גם בישראל מספר החולים במחלות מעי דלקתיות נמצא בעלייה, ונאמד כיום בלמעלה מ-50,000 חולים או כ-0.5% מהאוכלוסייה. כ-13% מהמקרים מאובחנים בגיל הילדות.

* יש להדגיש שהמידע כללי ולא מקיף את כל המנגנונים ותופעות הלוואי האפשריות. בכל מקרה יש צורך בדיון מעמיק עם הצוות המטפל בכדי להבין היטב את היתרונות והחסרונות של כל חלופה טיפולית.

תרופות לקרוהן וקוליטיס כיבית

הדרך הטובה ביותר לטפל בסיבוכים של קרוהן ובסיבוכים של קוליטיס כיבית היא למנוע אותם מראש, על ידי שליטה יעילה תרופתית על הדלקת במעי, וזאת ללא קשר בהכרח לתסמינים. חשוב להבין כי תתכן מחלה דלקתית במעי שהיא משמעותית ומפושטת ללא כל תסמינים ואף עם בדיקות דם תקינות. מטרת הטיפול היא הגעה לרגיעה אנדוסקופית (כולל ללא דלקת במעי) ולכך לעיתים יש צורך להעלות את דרג הטיפול גם במטופל שמרגיש טוב - כל זאת, בכדי למנוע את סיבוכי המחלה ולשמור על מצב של בריאות לאורך זמן.

אמינוסליצילאטים  (5-ASA)

תרופות ממשפחת האמינוסליצילאטים (Aminosalicylates) המכונות בקיצור 5-ASA, הן קבוצת תרופות שהחומר הפעיל שלהן הוא נגזרת של חומצה סליצילית.

התרופות מקבוצה זו משמשות כטיפול קו ראשון למחלת קוליטיס כיבית בשל יעילות גבוהה בהשראת רגיעה במחלה פעילה ובשמירה על רגיעה לאורך זמן. בנוסף, טיפול לאורך זמן בתרופות אלה הוכח כמפחית מהסיכון לסרטן המעי הגס הקשור לדלקת הכרונית.

לעומת זאת, במחלת קרוהן תכשירי 5-ASA עשויים בחלק מהמקרים לשפר את התסמינים, אך הם לא נחשבים כיעילים להשראת רגיעה אנדוסקופית שנחשבת כמטרת הטיפול. על כן תכשירים אלו לא מומלצים בקווים המנחים לשימוש בקרוהן, לא במבוגרים ולא בילדים.  

משפחת תרופות זו מונה מספר תכשירים שמשתמשים במנגנון שונה להביא את החומר הפעיל לאזור המעי הגס. התרופה סלזופירין Salazopyrin  (הידועה גם כסולפסלזין) היא הוותיקה ביותר. תכשירים נוספים שרשומים בישראל (הידועים גם בשם הכללי מסלזין או מסלמין) כוללים את התרופות רפאסל, אסקול, פנטזה ומזוונט בשחרור מושהה. פנטזה מתחילה לשחרר את החומר הפעיל כבר במעי הדק, בעוד שכל שאר התכשירים המוזכרים לעיל מיועדים בעיקר למעי הגס.

אופן נטילה: תרופות ממשפחת 5-ASA ניתנות באופני נטילה שונים. בעוד שכל התרופות לעיל זמינות בצורה של כדורים, רפאסאל ופנטזה משווקות גם בצורת גרנולות – גרגירים קטנטנים המכילים את החומר הפעיל שניתנים לערבוב במשקה או ביוגורט ומקלים על תהליך הבליעה. סלזופירין הוא התכשיר היחיד שקיים בצורת סירופ. במחלת קוליטיס פעילה, הוכח כי טיפול בתכשירי 5-ASA מקומית דרך פי הטבעת עשוי לשפר מאוד את התסמינים, בייחוד אם ניתן בשילוב הטיפול הפומי. גם פנטזה וגם רפאסל זמינים בצורת פתילות (נרות) או חוקנים נוזליים להחדרה דרך פי הטבעת.

תופעות לוואי: תרופות ה-5-ASA אינן מדכאות את מערכת החיסון ונחשבות כבטוחות מאוד, אך גם להן מיוחסות תופעות לוואי מגוונות - כגון כאב ראש, בחילה, הקאה ואובדן תיאבון. תופעות אלו לא מסוכנות ולעיתים דורשות הפחתת מינון או - במידה והתלונות לא עוברות לאחר זמן - הפסקת התרופה. באופן נדיר ביותר תתכן תגובה אלרגית סיסטמית (בייחוד עם סלזופירין), ופגיעה כלייתית. עם זאת, אין חולק שהתועלת בתרופות אלו בקוליטיס כיבית עשויה לעלות עשרת מונים על תופעות הלוואי הלא-שכיחות.

סטרואידים

קורטיקוסטרואידים (Corticosteroids) הם תרופות שנכנסו לשוק עוד בשנות ה-50 וגרמו לשינוי דרמטי ביכולת של הרפואה לטפל בהתקפים חריפים וקשים של מחלות מעי דלקתיות. תרופות אלו דומות במבניהן לקורטיזול, ההורמון המופרש על ידי בלוטת האדרנל.

מטרת הסטרואידים לדכא את הדלקת שגורמת להתלקחויות קליניות. התרופות יעילות במרבית המקרים להשראת רגיעה בתוך ימים ספורים הן במחלת קרוהן והן בקוליטיס כיבית, אך לרוב הן לא גורמות לרגיעה אנדוסקופית.

הטיפול בסטרואידים מומלץ בהתקף קשה של קוליטיס כיבית וכאופציה טיפולית במחלת קרוהן. התקף של מחלת קרוהן עשוי להגיב גם לטיפול תזונתי ויש לשקול בין האפשרויות, בייחוד בקרב ילדים שגדילתם עלולה להיפגע מהסטרואידים ובאלו שרוצים להימנע מתופעות הלוואי של הסטרואידים.

התכשיר הסטרואידלי השכיח ביותר במתן פומי הוא פרדניזון (או דנלון בסירופ). אם המחלה קשה ניתן לשקול גם טיפול תוך ורידי בתכשירים ייעודיים (כגון סולומדרול או הידרוקורטיזון). קיימים תכשירי סטרואידים בצורת חוקנים לטיפול מקומי כולל קורטיפואם (בצורה של קצף), הידרוקורטיזון ובטנזול.

תרופה אחרת ממשפחת הסטרואידים היא בודזון (Budesonide), המכוונת באופן ממוקד למעי - כאשר 90% מהתרופה פועלת במעי ואינה עוברת לשאר חלקי הגוף. כתוצאה מכך התרופה קשורה לפחות תופעות לוואי של סטרואידים, אך היא גם פחות יעילה מפרדניזון. פעילות הבודזון מקסימלית בסוף המעי הדק (האילאום הסופי) וניתן לשקול שימוש בבודזון במחלת קרוהן קלה עד בינונית באזור זה.

תרופה נוספת בשם קורטימנט שמשחררת את הבודזון במעי הגס מתאימה לקוליטיס כיבית קלה עד בינונית (כזו שלא מגיבה לתרופות הקו הראשון 5-ASA אך גם לא קשה מספיק לטיפול בסטרואידים סיסטמיים). ניתן לטפל בבודזון גם בחוקן מקומי אך ההתוויה הקלינית לכך מוגבלת למדי.

אופן נטילה: כאמור, ניתן לתת תכשירי הסטרואידים דרך הפה, דרך הווריד או בחוקנים בהתאם למיקום המחלה וחומרתה.

תופעות לוואי: ככלל, לתרופות ממשפחת הסטרואידים מיוחסות תופעות לוואי רבות בשימוש ממושך ולכן מקובל להפסיק את הטיפול לאחר קורס (מחזור טיפול) קצר של 12-8 שבועות. תופעות הלוואי המשמעותיות בקורס קצר כזה לא שכיחות ובמידה שההתקף קשה, היתרונות עולים בהרבה על החסרונות. בכל מקרה יש להימנע מטיפול ארוך טווח של חודשים בסטרואידים ובמידה שזו המציאות יש לשקול הוספת תרופות נוספות המאפשרות הפסקת הסטרואידים.

תופעות הלוואי העיקריות לטווח קצר הן קוסמטיות בעיקרן וכוללות אגירת מים ומלח הגוררות עלייה במשקל והתעגלות הפנים. ניתן לצמצם תופעה זו על ידי הגבלת מלח בתזונה. יש להדגיש שאין מדובר לרוב בהשמנה אלא באגירת נוזלים ולכן התופעה הפיכה עם הפסקת הטיפול בסטרואידים. סטרואידים מעלים תיאבון דבר שעלול לגרום לעלייה אמיתית במשקל. ניתן למנוע זאת באמצעות הקפדה על חישוב קלורי נכון. עוד בנושא קוסמטיקה - סטרואידים עלולים להחמיר אקנה, אך גם זו תופעה הפיכה. סטרואידים עלולים גם לגרום לסימני מתיחה בעור, ובמידה וההסתמנות קשה יש לשקול להפסיק הטיפול, שכן תופעה זו לא הפיכה בקלות. 

מומלץ לקחת סטרואידים בבוקר, מאחר שחלק מהאנשים מדווחים על פגיעה באיכות השינה. הטיפול בסטרואידים עלול גם לגרום למצבי רוח משתנים.

בין תופעות הלוואי הנוספות של הסטרואידים, בעיקר כשאלה ניתנים לטווח ארוך, ניתן למנות יתר לחץ דם, עלייה בסיכון לזיהומים, שיעור יתר, קטרקט, רמה גבוהה של סוכר בדם ודלדול עצם (אוסטאופורוזיס).

טיפול במינון נמוך לזמן קצר, וכן טיפול מקומי בחוקן, עשויים להקטין את הסיכון לתופעות לוואי, ובסופו של דבר תופעות הלוואי המשמעותיות והלא הפיכות נדירות מאוד בקורס סטנדרטי כפי שניתן למחלות מעי דלקתיות.

עוד על סטרואידים למחלות מעי דלקתיות 

מווסתי תגובה חיסונית (אימונומודולטורים)

תרופות אלה מווסתות את פעילות המערכת החיסונית ובכך מביאות להפחתת התגובה החיסונית העודפת במעי. היתרון במתן תרופות מווסתות חיסון הוא ביעילותן בשמירה על רגיעה, כולל הגעה לעיתים לריפוי הדלקת במעי.

הטיפול בתרופות ממשפחה זו כולל בעיקר אזאתיופרין (אימורן, אזופי), ופורינטול (6 מרקפטופורין), שתיהן מאותה משפחה, וכן מתוטרקסאט - תרופות אלו קיימות בשוק שנים רבות ומהוות נדבך חשוב בטיפול במחלה. קיימות תרופות נוספות בקבוצה זו אך השימוש בהן נדיר. התרופות מתחילות לעבוד רק לאחר 4-2 חודשי נטילה ולכן יעילותן בעיקר בשמירה על הפוגה ולא בהשראתה.

אימורן ופורינטול יעילות גם לקרוהן וגם לקוליטיס כיבית, ואילו מתוטרקסאט יעילה במיוחד במחלת קרוהן. תרופות אלו מהוות את הקו הראשון לשמירה על רגיעה במחלת קרוהן שאינה קשה או מסובכת ומשמשות כקו שני במחלת קוליטיס כיבית לאחר כישלון טיפול בתכשירי 5-ASA. שימוש נוסף שנעשה בתרופות אלו הוא כתוספת לתרופות ביולוגיות בכדי לשמר את יעילותן.

שתי תרופות נוספות הקשורות לפרק זה הן ציקלוספורין וטאקרולימוס (שנקרא גם פרוגרף או FK506) שמשמשות בקוליטיס כיבית קשה לאחר כישלון סטרואידים. לאור תופעות לוואי משמעותיות לתקופה ארוכה, השימוש בתרופות אלו לרוב מוגבל למספר חודשים תוך גישור לתרופות אחרות כגון אימורן, פורינטול או תרופות ביולוגיות.

אופן נטילה: התכשירים אימורן, פורינטול וטאקרולימוס ניתנים דרך הפה, לרוב במתן חד יומי. מתוטרקסאט ניתנת לרוב בזריקה פעם בשבוע. ניתן לתת את הטיפול גם דרך הפה אך אז הטיפול מעט פחות יעיל, ביחוד במינון גבוה - אז הספיגה לא צפויה. יש המתחילים בזריקה ובמידה שהתגובה טובה, מנסים לעבור לטיפול דרך הפה לאחר הורדת מינון וניטור הדוק של המצב הדלקתי.

תופעות לוואי: לתרופות אימורן ופורינטול שני סוגים של תופעות לוואי אפשריות. בסוג הראשון של תופעות הלוואי - שאינו תלוי מינון ולרוב מופיע זמן קצר לאחר תחילת טיפול - כלולות תופעות לוואי כגון תסמיני גסטרו (כאב בטן, שלשול, הקאות), תסמונת דמוית שפעת ודלקת בלבלב, לרוב קלה וחולפת - שמופיעה בכ-5% מהמטופלים. תופעות אלו לרוב אינן מסוכנות וחולפות לאחר הפסקת הטיפול. בחלק מהמצבים ניתן לנסות את התכשיר המקביל (פורינטול ואימורן). הסוג השני של תופעות הלוואי הוא תלוי מינון וכולל ירידה בספירת הדם ועלייה בתפקודי כבד. לכן יש צורך בניטור תכוף של בדיקות הדם לאחר תחילת טיפול ובמהלכו. ניתן לצפות חלק מתופעות אלו על ידי בדיקת דם פשוטה של האנזים שמפרק את התרופות הללו (TPMT) . יש אפשרות לבדוק רמות של התרופות לאחר 4-2 חודשי טיפול (6TG and 6MMP) בכדי להתאים את המינון באופן אישי ובכך להוריד עוד הסיכון לתופעות לוואי. תרופות אלו מעלות את הסיכון ללימפומה לאורך זמן ולסרטן העור בעיקר במתן ארוך טווח של שנים, ומאידך מורידות את הסיכון לסרטן המעי בחולי קוליטיס. בסופו של דבר תופעות לוואי משמעותיות נדירות מאוד ורוב המטופלים יסבלו היטב את התרופה לאורך זמן.

אין עדות שהתרופה מתוטרקסאט מעלה את הסיכון לסרטן וגם דיכוי מח עצם נדיר הרבה יותר מאשר עם אימורן ופורינטול. עם זאת, רבים מהמטופלים יתלוננו על בחילות והרגשת שפעת ביום הזריקה השבועי. מתן כדור נגד בחילה לפני הזריקה וטיפול משלים בחומצה פולית עשויים לצמצם את התופעות. הטיפול במתוטרקסאט קשור לעלייה בתפקודי כבד ולכן יש לנטר בדיקות דם תוך כדי טיפול כפי שנעשה עם אימורן ופורינטול. העלייה לרוב מינורית ודורשת התאמת מינון בהתאם לתוצאות.

אנטיביוטיקה

תכשירים אנטיביוטיים שונים – כגון פלג'יל (למשל מטרוג'יל), ציפרופלוקסצין (למשל ציפרוגיס), אזניל, אמוקסיצילין, ונקומיצין, דוקסיצילין ואחרים – משמשים לעיתים כטיפול ראשוני או נוסף בהשראת הפוגה במחלת מעי דלקתית קלה עד בינונית.

הטיפול לרוב אינו מכוון כנגד מזהם ספציפי אלא במטרה להשפיע על המיקרוביום – החיידקים שמאכלסים את המעי, במטרה לאזן את הרכב חיידקי המעי הרגילים ולהוריד את עומס החיידקים ברירית המעי המגורה. לחלק מהתכשירים האנטיביוטיים קיימת גם השפעה מווסתת על מערכת החיסון. לעתים תכשירים אנטיביוטיים ניתנים גם כנגד מזהמים ספציפיים שגורמים לדלקתיות במערכת העיכול, כגון טוקסין הקלוסטרידיום דיפיצילה ששכיח יותר במחלות מעי דלקתיות. במצבים של קרוהן עם זיהום משני (כגון פיסטולות או מורסות) או במחלה פריאנלית (סביב פי הטבעת) לעיתים יש צורך בטיפול ארוך יותר כטיפול בזיהום.  

ככלל, הטיפול האנטיביוטי כדי לטפל בדלקת ללא נוכחות זיהום מוכח אינה בקונצנזוס. מחד, מחקרים לא מעטים הראו יעילות משמעותית של תכשירים אנטיביוטיים שונים הן במחלת קרוהן והן בקוליטיס כיבית. מאידך כל מחקר השתמש בשילוב מעט שונה של התכשירים ובאוכלוסיית יעד שונה כך שבעוד שמסתמנת תמונה של יעילות הטיפול - לא ניתן לסכם מה התכשירים המומלצים מתי ולאילו חולים. לכך יש להוסיף גם את תופעות הלוואי של התכשירים והסיכון הנלווה של פיתוח עמידויות לאנטיביוטיקה.

בשורה התחתונה הטיפול בשילובי תכשירים אנטיביוטיים נפוץ אמנם כטיפול במחלות מעי דלקתיות אבל כהחלטה פרטנית של הרופא/ה המטפל/ת בהתאם למכלול הקליני והחלופות הטיפוליות באותו הזמן. השילובים הנפוצים יותר במחלת קרוהן כוללות ציפרופלוקסצין ופלג'יל או אזניל ופלג'יל ואילו בקוליטיס כיבית דוקסיצילין, מוקסיפן, פלג'יל וונקומיצין דרך הפה.

אופן נטילה: למרות שניתן לתת את רוב התכשירים האנטיביוטיים דרך הווריד, למחלת מעי דלקתית הטיפול הפומי (בבליעה) יעיל הרבה יותר.

תופעות לוואי: תופעות הלוואי של אנטיביוטיקות מגוונות ותלויות בסוג הניתן. באופן כללי תתכן רגישות יתר (אלרגיה) ברמות שונות וכן תופעות של כאב בטן ושלשול. בכדי להקטין את תופעות הלוואי הקשורות למערכת הטגסרואינטסטינלית מומלץ ליטול את התכשירים האנטיביוטיים בשילוב עם פרוביוטיקה - שאף יעילה בטיפול בדלקת של מחלת קוליטיס כיבית (ופחות בקרוהן).

טיפולים ביולוגיים

בשנים האחרונות נכנסים לשוק טיפולים חדשים למחלות מעי דלקתיות, המוכרים בשם הכולל 'טיפולים ביולוגיים'. תכשירים ביולוגיים הם אלו המשפיעים על פעילות ביולוגית ספציפית בגוף במטרה להביא לדיכוי תהליכי הדלקת.

התכשירים הביולוגיים המאושרים בישראל למחלות מעי דלקתיות כוללים את התרופות הבאות:

קבוצת חוסמי TNF אלפא

תרופות אלו הן נוגדנים שמיועדים לנטרל מולקולה בשם TNF שגורמת לדלקתיות, ובהן בעיקר אינפליקסימאב (רמסימה, רמיקייד ואחרים), אדאלימומאב (אמג'וויטה, יומירה ואחרים). קיימים היום תכשירי ביוסימלר לאינפליקסימאב ואדאלימומאב שעובדים ביעילות זהה לתרופות המקור ואין בעיה להשתמש בהם או לעבור אליהם באמצע הטיפול.

שני תכשירים אלו יעילים ביותר הן בקרוהן והן בקוליטיס כיבית ונחשבים כטיפול ביולוגי קו ראשון. משך ההשפעה מהיר מאוד. ניתן לשלב תרופות אלו עם תכשירים אימונומודולרטוריים כנזכר לעיל.

ככל התרופות הביולוגיות גם אלו מעלות הסיכון לזיהומים אך זיהומים קשים נדירים מאוד וככלל התרופות בטוחות ויעילות גם למשך זמן ארוך. יש לשלול שחפת תת קלינית בטרם הטיפול.

שני תכשירים נוספים מקבוצה זו מאושרים בישראל אך בשימוש נדיר יחסית כולל סרטוליזומאב פגול (סימזיה) למחלת קרוהן וגולילומאב (סימפוני) לקוליטיס כיבית.

קבוצת חוסמי גיוס תאי דלקת

תרופות אלו הן נוגדנים שחוסמים קולטנים ממשפחת האינטגרינים המונעים גיוס תאי דלקת אל המעי. וודוליזומאב (אנטיביו) הוא התכשיר הראשון והיחיד שמאושר מקבוצה זו ותכשירים נוספים יאושרו בעתיד הקרוב.

תכשירים אלו יעילים גם בקוליטיס כיבית וגם במחלת קרוהן אך משך פעולתם איטי ולוקח לעיתים חודשים רבים עד השפעה מלאה.

פעילות תכשירים בקבוצה זו ספציפית למעי והדיכוי החיסוני הממוקם גורם לעלייה בשכיחות הזיהומים במערכת העיכול, אם כי הדבר נדיר והתרופה נחשבת כבטוחה.

קבוצת חוסמי IL12/IL23

מנגנון הפעולה של הקבוצה הוא דיכוי פעילות של חלבונים-ציטוקינים שמשתתפים בפעילות הדלקתית. מקבוצה זו כיום מאושרות כיום התרופות הבאות:

* הנוגדן אוסטקינומאב (סטלרה), תרופה שיעילה בקוליטיס כיבית, אך יותר במחלת קרוהן. המנה הראשונה ניתנת בהזלפה לווריד ואז בזריקות מתחת לעור, לרוב פעם בחודשיים.

* הנוגדן מיריקיזומאב (אומבו) שכלול בסל הבריאות הממלכתי למאובחנים עם קוליטיס כיבית כקו טיפול מתקדם לאחר מיצוי טיפול קודם (ביולוגי או לא ביולוגי).

מעכבי JAK

בקבוצת 'מעכבי JAK' נכללות נכון לשנת 2023 שתי תרופות המיועדות למאובחנים עם קוליטיס כיבית בדרגת חומרה בינונית עד קשה בקו טיפול מתקדם, לאחר מיצוי טיפולים לא ביולוגיים וביולוגיים אחרים. תרופות אלה מכוונות כנגד אנזימים מקבוצת JAK ובאופן הזה מובילות להורדת פעילותם של חומרים מעודדי דלקת: 

* טופסיטיניב (קסלג'אנז) שהיתה הראשונה מתוך סדרת תרופות מסוג מולקולות קטנות (small molucles) שניתנות דרך הפה;

* אופדסיטיניב (רינבוק) המאושרת גם לטיפול בדלקות מפרקים אוטואימוניות (דלקת מפרקים שגרונתית, דלקת מפרקים פסוריאטית ודלקת חוליות מקשחת) ובאטופיק דרמטיטיס; תרופה זו היא דור שני של תרופות מקבוצת 'מעכבי JAK' אשר פועלות סלקטיבית כנגד אנזים ספציפי בקבוצה בשם JAK1. 

מעכבי S1P

קיימות תרופות המיועדות לקוליטיס כיבית בדרגה מתונה עד חמורה כקו טיפול מתקדם הפועלות במנגנון שונה של השפעה על עיכוב קולטנים מסוג S1P (קולטני ספינגוזין פוספט). התרופות נקשרות לקולטן זה, ומונעות מתאי דם לבנים מסוג לימפוציטים שמעורבים בפעילות הדלקתית מלהשתחרר מבלוטות הלימפה, היכן שהם מאוכסנים:

* אוזנימוד (זפוסיה) כלולה בסל הבריאות הממלכתי למטופלים עם קוליטיס כיבית בדרגה בינונית עד קשה כקו טיפול מתקדם, לאחר מיצוי טיפול קודם (ביולוגי או לא ביולוגי).

* אטרסימוד (ולסיפטי) אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לבוגרים עם קוליטיס כיבית בדרגה בינונית עד קשה, אך עדייין אינה כלולה בישראל בסל הבריאות הממלכתי.

התכשירים הביולוגיים נחשבים כיעילים מאוד הן בהשראת רגיעה והן בשמירתה, גם במחלת קרוהן וגם בקוליטיס כיבית. למעשה, התכשירים יעילים יותר מהתרופות האימונומודולטוריות שתוארו לעיל. במקרים רבים התכשירים מצליחים להשרות גם ריפוי הדלקת במעי, עידוד בניית עצם ובילדים עידוד גדילה.

למרות היתרונות בפעולתן הממוקדת, לתרופות הביולוגיות יש תופעות לוואי שונות שעלולות במצבים מסוימים אף להיות מסוכנות, ועל כן הטיפול בהן דורש ליווי ומעקב קפדניים מצד הרופא המטפל אחר תסמינים נלווים.

בקרב חלק מהחולים התגובה לתרופות הביולוגיות חלקית, או שאובדת לאחר זמן. הניטור אחר התגובה כמו גם רמת התרופה בדם בדוגמאות של חוסמי TNF מאפשרת לרופא/ה להתאים מינון התרופה במהלך הטיפול, להמליץ על שילובי תרופות או מעבר לסוג אחר של טיפול.

שדה טיפולי חדש ומעניין שנבחן כעת הוא שילוב של תרופות ביולוגיות במקרים עמידים לטיפול. עדויות ראשוניות מרמזות על יעילות מוגברת גם במקרים של יעילות חלקית לכל תרופה בפני עצמה ומצד שני - פרופיל בטיחות טוב. בעוד עבודות מבוקרות נדרשות להכניס גישה זו למיינסטרים הטיפולי, במקרים עמידים במיוחד לטיפול אנו כבר באופן פרטני מציעים שילובי תרופות.

טיפול בברזל

חסר ברזל נפוץ במחלות מעי דלקתיות ולעיתים קרובות דורש טיפול. במקרים שהטיפול הפומי (בבליעה) לא עזר, או במצבים של אנמיה משמעותית בזמן מחלה פעילה, כדאי לשקול טיפול בברזל בהזלפה תוך ורידית היות ודלקת פעילה מונעת ספיגת ברזל דרך המעי.  טיפול תוך ורידי יעיל יותר מהצורה הפומית במילוי מאגרי הברזל וגורר עלייה מהירה בערכי ההמוגלובין ושיפור התסמינים. מצד שני הטיפול עלול לגרום באופן נדיר לתגובות להזלפה כגון אלרגיה, כאב ראש, סחרחורת וירידה בלחץ דם. שכיחות תופעות אלו ירדה עם כניסת התכשירים החדשים לשוק ובסך הכל מדובר בטיפול יעיל ובטוח.

הברזל מנוצל במח העצם לייצור המוגלובין והעודף נשמר למילוי המאגרים. ניתן לצפות לשיפור בתסמינים תוך שבוע-שבועיים ובהדרגה גם בעליית המוגלובין.

בישראל קיימים היום שני תכשירים עיקריים למתן תוך ורידי: ונופר (iron sucrose) כשכל אמפולה מכילה 100 מ"ג של ברזל, ופרינג'קט (Ferric carboxymaltose) כשכל אמפולה מכילה 500 מ"ג. היתרון העיקרי של פרינג'קט הוא שניתן להסתפק בשתי הזלפות לרוב בעוד שיש צורך ביותר הזלפות עם ונופר בכדי להגיע לאותה היעילות. גם משך הזלפת התרופה קצר יותר עם פרינג'קט. מצד שני פרינג'קט הרבה יותר יקר ונמצא בסל במחלות מעי דלקתיות רק לילדים מתחת לגיל 18 שנים עם אנמיה משמעותית וצורך בעירויי ברזל חוזרים.

תזונה

לתזונה חשיבות רבה בטיפול במחלות מעי דלקתיות. בנוסף למעקב השגרתי אחר השלמת חסרים, ניתן לטפל בדלקת במחלת קרוהן על ידי תזונה בלבד  (exclusive enteral nutrition) במקרים נבחרים.

טיפול בתזונה, כלומר מתן תזונה המורכבת מפורמולה בלבד (כגון: אליטרק, מודולן, פדיאשור, אוסמוליט, נוטרן ואנשור) ללא כל תוספת מזון אחרת, יעיל כמו מתן סטרואידים אם ניתן למשך 6-10 שבועות. יתרה מכך, הטיפול בתזונה מרפא את הדלקת של דופן המעי ברוב המקרים, בעוד שריפוי כזה קורה רק בכשליש מהמקרים עם סטרואידים.

טיפול זה, כחלופה לסטרואידים, אמנם לא קל, אך מומלץ במיוחד כשקיימת פגיעה בגדילה (בילדים) ובמצבי חסר תזונתי. טיפול זה יעיל בהשראת רגיעה, אך הקושי בהתמודדות עם התזונה הקפדנית מוריד את ההיענות לאורך זמן. לכן לרוב יש לשלב טיפול זה עם טיפול נוסף שנועד לשמור על רגיעה לאורך זמן.

ההסתייעות בצוות רב תחומי הכולל מומחה במחלות מעי דלקתיות, אחות ודיאטנית מנוסה, חשובה להצלחת הטיפול והתמיכה בזמן הטיפול. זהו הטיפול היחיד במחלות מעי דלקתיות שנמצא יעיל מחד, וללא תופעות לוואי מאידך.

לאחרונה מתרבות עדויות שתזונה קפדנית עשויה לעזור בטיפול בדלקת אפילו ללא פורמולות. באופן כללי מדובר בהוצאת כל התוספות המלאכותיות מהתזונה, שומן מן החי (בשר ומוצרי חלב עתירי שומן), ולעיתים גם גלוטן. בין המומחים אין הסכמה אילו מזונות יש להוציא מהתזונה, וזאת בעיקר בגלל העדר מחקרים מבוקרים השוואתיים לגבי כל מרכיב ומרכיב.

קיימות דיאטות שונות המבוססות על עקרונות דומים ונראה שעם יעילות דומה - תזונת CDED שקובעת לא רק מה להוציא מהתזונה אלא גם את התפריט המדויק ומחייבת טיפול בפורמולה. ברם, אין עדות שיש צורך בתוספת הפורמולה לדיאטה או בהקפדה על מוצרים מסוימים מתוך משפחות התזונה המותרים. לכן פותחה תזונת ׳טעים ובריא׳ שממליצה על הוצאת המזונות מעודדי הדלקת אך עם גמישות מלאה לצרוך מה שרוצים מהמזונות המותרים. יתרון נוסף ל׳טעים ובריא׳ שאין צורך בפורמולה נלוות. בעולם יש עוד תזונות שמסתמנות כיעילות כגון IBD-AID, TREAT-CD ועוד. גם תזונה ים תיכונית ותזונת הפחמימות הספציפיות (SCD) הוכחו כבעלי יתרון וגם באלו מומלץ להימנע ממזון מעובד ולהרבות בתזונה עשירת פירות וירקות, כמו שאר הדיאטות. בכל מקרה, אין להתחיל בתזונה זו או אחרת ללא ליווי צמוד של דיאטנית כדי לוודא שאין חסרים תזונתיים.

נדגיש שברוב המקרים טיפול בתזונה, גם לאורך זמן, לא מוריד את הצורך בטיפול תרופתי ומדובר בהכנסה לרגיעה עד הטיפול התרופתי או כתוספת משלימה לטיפול מינורי יותר. בכל מקרה יש להתאים עם הרופא/ה המטפל/ת את הגישה הטיפולית הנכונה בהתאם לגורמי הסיכון ודרגת המחלה ומיקומה.

מעבר לטיפול בדלקת עצמה, לעיתים קיימים חסרים תזונתיים על רקע תת ספיגה וירידה בכמות המזון. הדבר עלול להתבטא בירידה במשקל ורמת החלבון בגוף, ובחסרים ספציפיים כגון ברזל, סידן, אבץ, ויטמין B12 וויטמין D. חלק מבעיית הספיגה לא נובע מפגיעה ברירית המעי אלא מחומרים המופרשים באזור הדלקת שמעכבים ספיגה (למשל במקרה של חוסר בברזל).

התזונה קריטית אף יותר בילדים, אצלם הגדילה וההתפתחות תלויים באספקה סדירה ומאוזנת של כל מרכיבי המזון ואצלם שכיח יותר למצוא חסרים תזונתיים.

כשהמחלה פעילה, ניתן להקל על התסמינים בעזרת תזונה זמנית דלת סיבים לא מסיסים ומזון דל שומן. סיבים בלתי מסיסים מגדילים את נפח הצואה ומגבירים את תנועות המעי. (עוד על התזונה המומלצת בעת התלקחות של קרוהן או קוליטיס).

כשקיימת היצרות במעי (לרוב במחלת קרוהן), כדאי להקפיד על תזונה דלת סיבים וללא מרכיבים העלולים לגרור חסימת מעי (כגון פופקורן, גרעינים ואגוזים).

יש לזכור שהגבלת מזון עלולה להביא לירידה בכמות המזון ולכן יש להגיע לכלכלה מאוזנת מהר ככל האפשר עם ההטבה במצב הקליני. מסיבה זו והיות שמדובר במחלה כרונית, יש להיזהר מלפצוח בדיאטות קיצוניות ללא בסיס מדעי (כגון תזונה המבוססת על מיצים בלבד).

חשוב במיוחד לכל אחד ואחת להכיר את עצמו. לעיתים יש מאכל שגורם להרגשה לא טובה אצל אדם מסוים, ואז בוודאי שכדאי לו להימנע ממנו.

לסיכום, לתזונה מקום חשוב בטיפול בחולי מחלות מעי דלקתיות. מעקב תזונתי אינטנסיבי, בדיקת חסרים תזונתיים והשלמתם וייעוץ שגרתי במסגרת צוות רב תחומי, הם הדרך הטובה ביותר למנוע סיבוכים ולהאיץ את תהליך הריפוי.

סל הבריאות הממלכתי מאפשר טיפול תזונתי לסובלים ממחלות של דרכי העיכול אצל דיאטן/דיאטנית במסגרת של עד 14 מפגשים בשנה בהשתפות עצמית בלבד. קופות החולים השונות מציעות מפגשים נוספים בהנחות דרך הביטוחים המשלימים.

עוד על תזונה ומחלות מעי דלקתיות 

מה לאכול בעת התלקחות של קרוהן או קוליטיס?

ניתוחים למחלות מעי דלקתיות

כשהתרופות אינן מסוגלות לשלוט בתסמיני המחלה או אם החולה מפתח נזק למעי כגון פיסטולה או היצרות במעי המשמעותיות קליניות, ניתוח הופך לאפשרות טובה וזאת בעיקר אם המחלה ממוקמת ולא מפושטת. בנוסף, יש לשקול ניתוח להסרת המעי הגס לאחר דלקת כרונית שגרמה לנגעים טרום סרטניים.

במהלך הניתוח, לרוב נכרתים החלקים הדלקתיים במערכת העיכול ובהמשך מתבצעת השקה בין שני הקצוות הבריאות של המעי (אנסטומוזה). במקרה של היצרות קצרה ונגישה ניתן להרחיב את ההיצרות באופן אנדוסקופי ללא צורך בניתוח. אם ההיצרויות נרחבות, ניתן לשקול הרחבה כירורגית במקום כריתה.

לפי נתונים אפידמיולוגים עדכניים מישראל, כחצי מחולי הקרוהן יזדקקו בתוך 10 שנים לניתוח. לאחר כריתת מעי במחלת קרוהן הדלקת כמעט תמיד חוזרת בנקודת ההשקה. חזרה אנדוסקופית נראית לרוב כבר לאחר שנה-שנה וחצי בממוצע ולתסמינים לוקח יותר זמן להופיע, אף שנים לאחר הניתוח.

כדי למנוע את התסמינים וצורך בניתוח חוזר, יש לשקול טיפול תרופתי מניעתי לאחר הניתוח ובכל מקרה חשוב לנטר את הדלקת במעי 10-6 חודשים לאחר הניתוח בכדי לטפל בדלקת הראשונית עוד בטרם זו מגיעה לסף הקליני. הניטור נעשה דרך בדיקת צואה לקלפרוטקטין, שהינו סמן רגיש לדלקת במעי, ובדיקות אנדוסקופיות חוזרות.

בקוליטיס כיבית הדלקת לא חוזרת לאחר ניתוח להסרת המעי הגס. עם זאת, דלקת שונה עשויה לחזור במידה שבונים פאוץ' מהמעי הדק בכדי לסגור את הסטומה (שקית לאיסוף פסולת צואה מהגוף).

עוד על ניתוחים לקרוהן

עוד על ניתוחים לקוליטיס כיבית

עוד על סטומה

טיפולים ניסיוניים

חוקרים ברחבי העולם מפתחים ובוחנים תרופות וטיפולים חדשניים נוספים למחלות מעי דלקתיות.

קנאביס

נושא הקנביס החם והמרגש נבדק במחקרים שונים ולא נמצאה יעילות ברורה של קנאביס על מידת הדלקת בהשראת רגיעה אנדוסקופית. עם זאת, תסמיני הגסטרו עשויים להגיב לטיפול זה.

כאן המקום להדגיש שוב כשכדי למנוע סיבוכי מחלה לאורך זמן חשוב להגיע לרגיעה אנדוסקופית ושליטה על הדלקת ולא רק על התסמינים.

עוד על קנאביס רפואי 

תוספי מזון

לאחרונה פורסמו מספר מחקרים מעניינים הבודקים תוספי מזון על פעילות המחלה וקיימות עדויות מסוימות על יעילות מסוימת של כורכומין בקוליטיס כיבית קלה - אז יש צורך במינון גבוה ולא בקפסולה אחת או שתיים ליום.

תוספי מזון אחרים כגון אלוורה, או אינדיגו נטורליס נמצאים במחקרים ולא ניתן עדיין לקבוע לגבי יעילותם.

מחקר מטא-אנליזה גדול על אומגה 3 לא הראה יעילות קלינית - לא בקוליטיס כיבית ולא בקרוהן.

השתלות מח עצם ותאי גזע

טיפול ייחודי בתאי גזע לפיסטולות פרי אנאליות נכנס לסל בשנת 2020 בשם דרוודסטרוסל (אלופיסל). אלופיסל מהווה למעשה טיפול בתאי גזע אנושיים מזנכימאליים, כלומר כאלה שיכולים להתמיין לסוגים רבים של תאים, אשר מקורם בתאי שומן של תורמים בוגרים. הטיפול דורש ניקיון כירורגי של הפסטולה, השארת סיטון (חוט דק שעובר דרך הפיסטולה ופי הטבעת) ובהמשך הזרקת תאי גזע לאורך הפיסטולה. מחקרים מעידים על יעילות מלאה של כ-50%.

השתלות מח עצם נחקרו בשנים האחרונות במספר מחקרים והפרסומים מעלים יעילות באחוז מסוים של המקרים, כולם עמידים ביותר לטיפול בטרם הניסוי. קיימים שני סוגים עיקריים של השתלות מח עצם - זו שנלקחת מתורם זר (השתלה אלוגנאית) וזו שנלקחת מהמטופל עצמו מתוך ניסיון לעשות 'איתחול' (Restart) של המערכת החיסונית (השתלה אוטולוגית). הראשונה יעילה יותר בטיפול בדלקת (היות והמטען האימוני משתנה לחלוטין) אבל מסוכנת יותר והשנייה בטוחה יותר אבל סיכויי ההצלחה נמוכים יותר. כך או אחרת מדובר בפרוצדורה עם סיכוי לא מבוטל לתחלואה קשה ואף תמותה.

מטרת הטיפול אינה לרפא את המחלה אלא הוא עשוי להוריד את חומרתה ולגרום לכך שתרופות שלא עבדו בעבר יתחילו להשפיע לאחר איתחול המערכת החיסונית. השתלת מח עצם אלוגנאית נמצאת מזה מספר שנים בשגרה הקלינית בפעוטות שמפתחים מחלת מעי דלקתית עקב פגמים גנטיים שונים הגורמים לכשל חיסוני בגוף. מדובר בהתבטאות נדירה למדי אבל במקרים מיוחדים אלו ההשתלה אכן מרפאת את מחלת המעי.

במכוני מחקר בעולם עמלים על פיתוח טיפולים מבוססי תאי גזע כנגד מחלות מעי דלקתיות. בדצמבר 2013 דיווחו בכתב העת Nature Methods חוקרים אמריקאים מהמכון הטכנולוגי MIT ובית החולים בירגהאם אנד ווימנס בבוסטון כי הצליחו לפתח תאי גזע שיתמיינו בהמשך לתאי קיבה ואיברים נוספים במערכת העיכול, במה שעשוי להיות טיפול עתידי נוסף למחלות מעי דלקתיות.

מיקרוביום והשתלות צואה

לתבנית החיידקים במעי תפקיד מכריע הן בהתהוות של מחלות מעי והן בגרימת התלקחויות. באופן תקין קיימים בגופנו יותר חיידקים מאשר תאים בגוף ואלו נמצאים באיזון מופלא בינם לבין עצמם ובין מערכת החיסון שלנו באמצעות הפרשת כמות עצומה של מולקולות קטנות המתווכות בין התאים והחיידקים. לכל אחד ואחת מאיתנו תבנית חיידקית ייחודית במעי (הנקראת "מיקרוביום") שאינה משתנה במצב של בריאות וזו נקבעת לאחר הלידה, לפי החשיפה הסביבתית. מכאן הבסיס הרעיוני של טיפולים העשויים להשפיע על המיקרוביום, קרי – אנטיביוטיקה (שהוזכרה לעיל), פרוביוטיקה והשתלת צואה.

פרוביוטיקה מהווה טיפול באמצעות חיידקים ידידותיים ומיקרואורגניזמים חיים נוספים שמטרתו לשפר את הרכב המיקרוביום במטרה למנוע ולטפל במחלות ומצבים רפואיים פתולוגיים. טיפולים בפרוביוטיקה כוללים מזונות ותוספי תזונה המכילים חיידקים ומיקרואורגניזמים נוספים פעילים שבאפשרותם לשנות את הרכב המיקרוביום וכן לפרק רכיבי תזונה שונים במערכת העיכול לאחר צריכתם.

נכון להיום, פרוביוטיקה נמצאה יעילה במספר מצבים מצומצם במחלות מעי דלקתיות. הטיפול מקובל כקו טיפולי ראשון למניעה וטיפול בדלקת בפאוץ' (פאוצ'יטים) שנבנית מלולאת מעי דק לאחר הסרת הקולון בקוליטיס כיבית במקרה הצורך. פרוביוטיקה גם הוכחה כיעילה בטיפול בדלקת פעילה ושמירה על רגיעה בקוליטיס כיבית קלה, אם כי היעילות מינורית מאוד ולכן מתאימה יותר כתוספת לטיפול תרופתי אם יש מעט דלקת שארתית. יש לזכור שהמינונים שניתנים במקרים אלו גדולים ויש להתייעץ על כך עם הרופא המטפל. אין כל עדות שפרוביוטיקה תורמת משהו במחלת קרוהן.   

על בסיס אותו ההיגיון מתעורר לאחרונה עניין מחודש בהשתלת צואה במחלות מעי דלקתיות, בעיקר בעקבות הוכחות לכך שהשתלת צואה יעילה ביותר במצבי זיהום מחיידק קלוסטרידיום (ללא קשר למחלות מעי דלקתיות). הפרוצדורה מערבת נטילת צואה מתורם בריא והעברתה למעיים של המטופל, במטרה לשחזר מיקרוביום בריא במעי. במידה שהחלפת הצואה מוצלחת, ניתן לראות כי המיקרוביום של המטופל משתנה לאחר סיום התהליך והופך להיות זהה למיקרוביום של התורם הבריא.

בשנים האחרונות התפרסמו מספר מחקרים קליניים מבוקרים ואקראיים במחלות מעי דלקתיות; בחלקם הודגמה הצלחה מסוימת ובחלק לא. כנראה שהדבר גם נקבע מסוג המיקרוביום של התורם ולכן מחקרים היום מתמקדים בניסיון לזהות את המיקרוביום המיטבי להשתלה ואף מיצוי הרכב החיידקים המומלץ לתוך קפסולות. היות שאין מספיק עבודות מחקריות כדי להסיק באופן ברור על יעילות הטיפול, כל התערבות שכזו ראוי שתיעשה במסגרת מחקר מבוקר כדי שהתוצאות ישמשו להסקת מסקנות לכלל. זאת, היות ועדיין לא ברור לנו אם הטיפול אכן עובד ואם כן - אצל מי. אין סטנדרטיזציה למתן הצואה - ממי לקחת, מה לבדוק אצל התורם, כמה לקחת, איפה להשתיל, אילו תרופות אנטיביוטיות לתת לפני ההשתלה, כמה פעמים לחזור על הפרוצדורה ולמשך כמה זמן.

בנוסף, עדיין לא ברור לנו שאכן אין תופעות לוואי להשתלות צואה. תוארו מקרים של חום לא מוסבר והרגשה כללית רעה אצל חלק מהחולים לאחר ההשתלה שחלפו באופן עצמוני לאחר מספר שעות. עבודות בחיות מעבדה הראו כי השתלת צואה עלולה להפוך עכברים רזים לשמנים, שמחים לבעלי דיכאון ועוד, ותופעה של השמנה לאחר השתלת צואה מתורם שמן תועדה גם בבני אדם. השתלת מיקרוביום של מישהו אחר עלולה להיות קשורה לתופעות אותן אנו לא מבינים עד הסוף כיום. הסיכון תיאורטי לחלוטין אך יש לקחת אותו בחשבון מעבר לסיכון הברור של העברת מזהמים מהתורם.

בחירת תורם שהוא קרוב משפחה מדרגה ראשונה (כגון אח או אחות) מורידה את הסיכון לתופעות הלוואי, אך גם מקטינה באופן תיאורטי את הצלחת ההשתלה - כי המיקרוביום באחים דומה יותר בהשוואה לתורם אקראי.

* פרופ' דן טרנר הוא מנהל מכון גסטרו ילדים ותזונה והמרכז לקרוהן וקוליטיס בילדים וסמנכ"ל המרכז הרפואי שערי צדק ומנהל תחום מחלות מעי דלקתיות ב׳כמוני׳

עדכון אחרון: מארס 2024