בתחום השתלות האיברים, בשנים האחרונות נעשים מאמצים עילאיים לשיפור תוצאות ההשתלות ולהורדת הסיכון המרכזי לדחייה של השתל על ידי הגוף.

לאור הסיכון לדחיית האיברים המושתלים – רובם המוחלט של מושתלי איברים נדרשים כיום בהתאם לפרוטוקולים רפואיים ליטול תרופות מונעות דחייה המדכאות את המערכת החיסונית וקרויות 'אימונוסופרסנטים' לכל החיים, ובשלב הראשון לאחר ההשתלה במינונים גבוהים במיוחד. תרופות אלה חושפות את המושתלים לסיכון גבוה להידבקות בזיהומים.

עתה מדווחים חוקרים אמריקאים על טיפול חדש שפותח עבור מושתלי לב, המבוסס על נוגדנים ספציפיים שחוסמים מסלולים דלקתיים שמתפתחים לאחר ההשתלה, ובאופן שמונע דחייה של האיבר המושתל ועשוי לאפשר את המשך הפעילות של המערכת החיסונית לאחר ההשתלה מבלי להידרש לתרופות שיחשפו את המושתלים לזיהומים.

אותות דלקתיות

החוקרים מבית החולים לילדים בעיר סינסינטי (CCHMC) התמקדו בטיפול בהשתלות לב שמונע תגובה חיסונית על ידי הגוף כנגד הלב המושתל לאחר ניתוח ההשתלה.

במחקר שבוצע בעכברים, החוקרים הדגימו כי לבבות מושתלים פעלו לתקופות ארוכות יותר כאשר העכברים שבגופם הושתל הלב החדש טופלו לפני הניתוח בטיפול חדש נוגד דלקתיות המבוסס על נוגדנים החוסמים מסלולים דלקתיים ספציפיים.

החוקרים מצאו כי תאי T של המערכת החיסונית מסוג CD4 מפעילים אצל העכבר שמקבל את הלב החדש תאים בתוך השתל שמעוררים תהליכי דחייה לאחר ההשתלה, וזאת בעיקר דרך "אותות של דלקתיות" שמועברים על ידי חלבונים-ציטוקינים הקרויים CD40L ו-'TNF אלפא'. התברר כי כאשר אותות אלה נחסמים על ידי טיפול ייעודי שפותח בשיטות מתקדמות של עריכה גנטית, ניתן להפחית תהליכים דלקתיים אצל מקבל הלב, ובאופן שמאריך את הישרדות הלב והעכבר, וזאת מבלי לפגוע במערכת החיסון בכללותה ומבלי להוביל לירידה בהגנה מפני זיהומים. בעכברים שלא טופלו לפני ההשתלה נצפתה דחייה של הלב המושתל תוך שבוע, ולעומתם אלו שקיבלו את הטיפול לא דחו את הלב המושתל.

יש לציין כי חלבוני 'TNF אלפא' מהווים גם יעד לתרופות ביולוגיות שונות שפותחו בשנים האחרונות כנגד מחלות דלקתיות כרוניות שונות כמו דלקות מפרקים ומחלות מעי דלקתיות.

המחקר נתמך על ידי מענקים מטעם המכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH), וממצאיו מדווחים בגיליון אוגוסט 2024 של כתב העת PNAS של האקדמיה הלאומית למדעים בארה"ב.

מושתלים ללא תרופות

"הטיפול שמונע דחיית שתל שנמצא כיום בשימוש כולל חומרים שמדכאים את מערכת החיסון בצורה רחבה, והשימוש בהם הופך את החולים לרגישים לזיהומים", אמר ראש צוות החוקרים פרופ' צ'נדרשקאר פאסארה (Pasare), בהודעה לעיתונות עם פרסום הממצאים. לדבריו, "על ידי שימוש בנוגדנים ספציפיים, אנו חושבים שנוכל לחסום את הדלקת שמובילה לדחייה אך להשאיר את מערכת החיסון עמידה בפני זיהומים של מיקרו-אורגניזמים".

לאחר ההצלחה בניסוי, רוצים החוקרים לבדוק האם תיתכן השפעה דומה בהשתלה בבני אדם. החוקרים מציינים כי על פי הידוע, אופן השתקת תאי מערכת החיסון, כפי שבוצע בניסוי בעכברים, אינו בטוח לביצוע בבני אדם, וכעת הם עמלים באיתור שיטה אחרת שתאפשר את אותה ההשפעה, ותמנע דחייה של השתלות לב מבלי להעלות את הסיכון לזיהומים, ובאופן שישפר באופן כללי את שיעורי ההצלחה של השתלות לב בחולים.

הפיתוח החדש הוא אחד בשורה של מאמצים של חוקרים בקהילייה הרפואית והמדעית המנסים לפתח שיטות למניעת דחיית איברים – מבלי לחשוף את המושתלים לסיכון גבוה לזיהומים, שעשוי במקרים מסוימים אף לסכן את חייהם, ובאופן שיכול למנוע את הצורך בטיפול בתרופות אימונוסופרסנטיות למניעת דחיית שתל לשארית החיים. בטיפול זה, שהוא למעשה שילוב של השתלת מח עצם והשתלת איברים וכבר בוצע גם בבני אדם במסגרות מחקריות, נאספים תאי גזע של התורם, עוברים עיבוד בשיטות שונות, ומוחדרים לאחר ההשתלה למושתל, באופן שהופך את המערכת החיסונית שלו למעורבת – כזו שמכילה הן תאים שלו עצמו והן של תורם האיבר, ובאופן ש'מאמן' את המערכת החיסונית לקבל את האיבר החדש מבלי להזדקק לטיפול בתרופות נוגדות דחייה. המושתלים אמנם נוטלים בשלב הראשון תרופות נגד דחייה, אך נגמלים מהן בהדרגה לאחר מספר חודשים.

אבן הנגף המשמעותית של התרופות לדחיית שתל הנדרשות כיום לאחר השתלת איברים היא בדיכוי המערכת החיסונית ועלייה בסיכון לזיהומים. לפי מחקרים, הזיהומים המרכזיים להם חשופים מושתלי איברים הם זיהומים בפצע הניתוח והצלקת הניתוחית, זיהומים בפצעים אחרים בגוף, זיהומים בדרכי הנשימה, זיהומים כתוצאה מדליפות וזיהומים בדרכי העיכול, וכן זיהומים עמידים לאנטיביוטיקה מסוג MRSA ו-VRE, זיהומים מפטריית הקנדידה, זיהומים בנגיפי CMV  (ציטומגלו וירוס), נגיף BK, נגיף אפשטיין באר, חיידק כולנגיטיס הגורם לזיהומים בדרכי המרה, נגיפי הפטיטיס B ו-C, זיהומים בדרכי השתן ונגיפי הרפס.

PNAS, doi: 10.1073/pnas.240165812