חולים רבים עם מיאלומה נפוצה מופנים להשתלת תאי גזע כחלק מהפרוטוקול הטיפולי.

תאי גזע הם תאים הראשוניים המרכיבים את רקמת מח העצם המצויה בתוך העצמות, שעשויים להתפתח בהמשך לכל תא בגוף.

תאי גזע המטופוייאטים (Hematopoietic Stem Cells) הם תאי גזע שעברו כבר התמיינות חלקית לתאי דם, ומתפתחים בהמשך לתאי דם מסוגים שונים – לרבות תאי דם אדומים המובילים חמצן לגוף, תאי דם לבנים שמרכיבים את המערכת החיסונית ונלחמים בזיהומים חיצוניים וטסיות הדם המסייעות לקרישת דם ובולמות דימומים. רוב תאי הגזע ההמטופוייאטים מצויים במח העצם, אולם תאים שכאלה קיימים גם בכלי דם פריפריים, וניתנים להפרדה ממנות שנאספות מדם פריפרי.

מדוע מבוצעת השתלת תאי גזע לחולי מיאלומה?

מטופלים עם מיאלומה נפוצה שמגיבים היטב לטיפול הראשוני בכימותרפיה מקבלים לרוב טיפול נוסף שמטרתו להשמיד את כל תאי הגידול שנותרו בגופם. מאחר וטיפול כימותרפי מזיק גם לתפקוד מח העצם, חולים אלו לעתים נדרשים לעבור במקביל השתלה של תאי גזע, כדי להשיב לגופם תאים שיוכלו לשמש בסיס להתחדשות יכולתו של מח העצם לייצר תאי דם חדשים בתום שלב הכימותרפיה.

פרט למיאלומה, השתלות תאי גזע משמשות כטיפול שגרתי בממאירויות המטולוגיות נוספות, לרבות סרטן הדם (לוקמיה) וסרטן הלימפומה, ולרוב יעילות במיוחד בקרב חולים במחלות אלה בשלבי הפוגה, כשתסמיני המחלה נעלמו, וכן מהוות טיפול שגרתי לסרטן בתאי העצב (נוירובלסטומה) הפוגע לרוב בתינוקות וילדים קטנים.

מהם סוגי השתלות תאי הגזע המוצעות לחולי מיאלומה?

תאי גזע המשמשים לטיפול בחולי מיאלומה נפוצה, כמו גם לחולים וממהירויות המטולוגיות נוספות כגון לוקמיה ולימפומה עשויים להגיע משני מקורות: השתלת תאי גזע מדם פריפרי מסומנת באותיות PBSCT (קיצור של Peripheral Blood Stem Cell Transplantation), והשתלת תאי גזע ממח עצם מצוינת באותיות BMT (קיצור של Bone Marrow Transplantation).

קיימים שלושה סוגים של השתלות תאי גזע:

- בהשתלה אוטולוגית (Autologous) נעשה שימוש בתאי גזע ממקור עצמי, הנאספים ישירות מדם פריפרי ולעתים ממח העצם, בהליך שאינו דורש הרדמה מלאה. במקרה זה, התאים נשמרים בתנאי קור עד שהם נדרשים להשתלה, בתום הטיפול בכימותרפיה במינון גבוה, לעתים בשילוב הקרנות. השתלה זו נחשבת כיום כטיפול שגרתי למיאלומה נפוצה, אך למרות יעילותו של הטיפול בשמירה על הפוגה מהמחלה לתקופה שנמשכת לעתים מספר שנים, הטיפול אינו מוגדר כמרפא, ובשלב כלשהו המיאלומה עשויה לפרוץ שוב.

לעתים מומלץ על ביצוע שתי השתלות אוטולוגיות לחולים עם מיאלומה נפוצה, בהפרש של חצי שנה עד שנה בין השתיים, בגישה הקרויה 'השתלה עוקבת' או 'השתלה כפולה מתוכננת' (Tandem Transplant). מחקרים הראו כי גישה זו משפרת את יעילות ההשתלה, אך מנגד – גישה זו גם חושפת את המטופל לתופעות לוואי ולסיכונים רבים יותר הכרוכים בהשתלת תאי גזע (המוצגים בהמשך המדריך).

תאי הגזע המשמשים להשתלה שנאספים בהשתלה אוטולוגית-עצמית נדרשים להיות נקיים מממאירות סרטנית. לכן, במקרים רבים תאים אלו עוברים לאחר שאיבתם ולפני שמירתם בהקפאה הליך להוצאת תאים סרטניים מתוכם, כדי לצמצם את הסיכון שהשתלתם בבוא העת תשיב תאי סרטן למטופל המחלים. מאחר והליך זה עשוי לפגוע בחלק מתאי הגזע הבריאים, לרוב נשאבת כמות גדולה של תאי גזע ממה שנדרש להשתלה, כדי לאפשר הליך ניקוי תקין של התאים.

- בהשתלה סינגנאית (Syngeneic) נעשה שימוש בתאי גזע מתאום זהה.

- בהשתלה אלוגנאית (Allogeneic) נעשה שימוש בתאי גזע מתורם זר. השתלה זו הרבה פחות שכיחה במיאלומה נפוצה, אם כי לעתים מופנים חולי מיאלומה לבצעה. השתלות אלה אמנם מסוכנות יותר מהשתלות אוטולוגיות, בייחוד בסיכון להתפתחות מחלת שתל נגד מאחסן (Graft vs. Host Disease או בקיצור GVHD), אולם יעילות יותר במאבק במיאלומה, כשתאי הגזע מהתורם הזר עשויים לא רק לסייע בהתחדשות מח העצם, אלא גם להיאבק באופן אקטיבי בתאי המיאלומה שנקלטים כתאים זרים – תהליך הקרוי בעגה הרפואית Graft vs. Tumor Effect (ראו הסבר בהמשך).

הצלחתה של השתלה אלוגנאית תלויה במידת ההתאמה של תאי הגזע בין התורם לחולה, מבחינת סיווג הרקמות. הסיווג נעשה בהסתמך על התאמות של נוגדנים מסוג HLA בתאי הגזע של השניים.

לקרובי משפחה, ובייחוד לאחים ואחות, סיכויים של 25% עד 35% להיות תורמים מתאימים של תאי גזע לחולי סרטן. בנוסף, לחולים סיכויים של 50% למצוא תורם זר לתאי גזע באחד ממאגרי מח העצם והדם הטבורי בעולם, סיכויים שתלויים בין השאר במוצאו של החולה.

לאילו חולים מתאימה השתלת תאי גזע?

בהחלטה להציע לחולה סרטן השתלת תאי גזע לחולה נעשים שיקולים שונים, לרבות מצבו הבריאותי וגילו.

שאיבת תאי גזע מהדם הפריפרי מהחולה בהשתלות אוטולוגיות מוצעת לרוב למטופלים עם מיאלומה נפוצה במצב בריאותי הולם ומתחת לגיל 70.

השתלת תאי גזע מתורם זר מוצעת לרוב למטופלים צעירים יותר – עד גיל 55, לאחר שאותר עבורם תורם מתאים לתאי גזע בבדיקת סיווג רקמות.

לרוב התורם הוא קרוב משפחה מדרגה ראשונה – בעיקר אח או אחות – ולעתים תורם זר מאחד המאגרים המכילים פרטים של תורמי מח עצם פוטנציאליים, המנוקזים כולם לרשם תאי הגזע העולמי הפועל בעיר ליידן שבהולנד.

כיצד בפועל מבוצעת השתלת תאי גזע?

תאי גזע המשמשים להשתלות אוטולוגיות נאספים מהדם הפריפרי בתהליך הקרוי 'אפרזיס' (Apheresis). 5-4 ימים לפני התהליך מקבל החולה תרופה שמטרתה להעלות את מספר תאי הגזע שמשוחררים לדם הפריפרי בתהליך רפואי הקרוי 'מוביליזציה של תאי גזע' (Mobilization of Stem Cells).

ביום הפעולה, הדם נשאב דרך צינורית עירוי שמחוברת לווריד באזור הזרוע או דרך קטטר שמחובר לווריד מרכזי בצוואר, החזה או המפשעה. הדם עובר במכשיר מיוחד תהליך של ניקוי, בדומה למקובל בטיפולי דיאליזה, ובמהלכו מסוננים החוצה תאי הגזע, ובהמשך הדם מושב דרך עירוי שמחובר לזרוע השנייה או דרך הקטטר – חזרה למטופל, ותאי הגזע שנאספו מועברים לשמירה בהקפאה שטמפרטורה של מינוס 196 מעלות.

התהליך מבוצע במסגרת אשפוז יום ואורך 6-4 שעות, לרוב ללא צורך בהרדמה. התרופות שניתנות כדי להוציא תאי גזע לדם הפריפרי – תהליך הקרוי 'מוביליזציה של תאי גזע' – עלולות לגרום לכאבים. 

איסוף תאי גזע ממח העצם של התורם (במקרה של השתלה של מנה שמקורה בתורם מח עצם) הוא תהליך שנעשה לרוב בהרדמה כללית או אזורית, כשמחט שואבת מח עצם לרוב מעצם הירך ובמקרים נדירים מעצם החזה, בתהליך שאורך כשעה. לאחר תהליך של עיבוד במעבדה להוצאת רכיבים מיותרים והפרדה של תאי גזע, אלו מועברים לשמירה בהקפאה בטמפרטורה של מינוס 196 מעלות, ויכולים לשמש להשתלות תאי גזע לשנים רבות. המטופל מקבל את המנה לרוב לאחר טיפול במינונים גבוהים של כימותרפיה ו/או הקרנות, בעירוי דרך הווריד, בדומה לקבלת תרומת דם, בתהליך שאורך שעה עד 5 שעות.

מהם הסיכונים ותופעות הלוואי בהשתלות מח עצם?

תהליך שאיבת תאי גזע להשתלה אוטולוגית כרוך לרוב בתופעות לוואי שונות, לרבות כאבי ראש, צמרמורות, תחושה מעומעמת סביב השפתיים ועיוותים בכפות הידיים. תרופות המעודדות מוביליזציה של תאי גזע לדם הפריפרי עלולות לגרום לכאבי שרירים, כאבי ראש, עייפות, בחילות והקאות וקשיי שינה.

הסיכון המרכזי בהשתלת תאי גזע הוא להתפתחות של דימום או זיהום, כתוצאה מהטיפול הכימותרפי המקדים להשתלה שנעשה במינונים גבוהים וירידה בספירת הדם וברכיבי הדם השונים. במקרים רבים מטופלים החולים במקביל באנטיביוטיקה למניעת זיהומים ובעירוי של טסיות דם כדי למנוע דימומים וכן בעירויי כדוריות דם אדומות כדי למנוע אנמיה. השתלת תאי הגזע עצמה, בין אם מקורם עצמי (השתלות אוטולוגיות) או מתורם (השתלות אלוגנאיות וסינגנאיות) עלולות לגרום לבחילות, הקאות, עייפות, אובדן תיאבון, צריבה בפה, נשירת שיער ופריחות בעור.

כמו כן, עלולים להתפתח סיבוכים ארוכי טווח המזוהים גם עם הטיפולים בכימותרפיה והקרנות שניתנים לחולים, לרבות אי פריון, פגיעות בעיניים וקטרקט, פגיעות בתפקודי כבד, כליות, ריאות ולב וכן התפתחות גידולים סרטניים משניים. תופעות הלוואי לטיפול בהשתלת תאי גזע מובילות לכך שחולים רבים נדרשים במסגרת ההליך לאשפוז בבית חולים לתקופה ממושכת של כ-4 שבועות לצורך תמיכה בתופעות הלוואי השונות.

אחד הסיבוכים הייחודיים והחמורים ביותר להשתלות מח עצם מתורם זר הוא 'מחלת שתל נגד מאחסן' (Graft vs. Host Disease או בקיצור GVHD), שמתפתחת כשתאי דם לבנים מהתורם מזהים תאים בגוף המטופל כתאים זרים, ותוקפים אותם, באופן שעלול לגרום נזק לרקמות הגוף של המטופל, לרוב בעור, הכבד והמעי. סיבוך מסוג זה, שמהווה לעתים סכנת חיים, עלול להתפתח הן בטווח הקצר לאחר השתלת תאי גזע והן כעבור חודשים ושנים. חולים רבים מקבלים לאחר השתלות תאי גזע תרופות למניעת דחיית השתל, במטרה לצמצם את הסיכון לתופעה זו. לחילופין, תאי הגזע המושתלים בחולה עוברים לעתים תהליך סינון להוצאת תאי דם לבנים שעלולים לגרום לתופעת 'שתל נגד מאחסן' בתהליך הקרוי רפואית 'סילור תאי T או T-cell depletion. הטיפול במחלת 'שתל נגד מאחסן', לאחר שפרצה, ניתן לרוב בסטרואידים או תרופות שמפחיתות את פעילות המערכת החיסונית.

מה קורה לאחר השתלת מח עצם בחולי מיאלומה?

לאחר השתלת תאי גזע בחולי מיאלומה, התאים נעים לעבר מח העצם של החולה ומייצרים שם תאי דם חדשים – תאי דם אדומים ולבנים וטסיות דם, וזאת בתהליך המכונה ברפואה 'השרשה' או 'הרכבה' (Enfragment), שמתרחש לרוב 4-2 שבועות לאחר ההשתלה. בתקופה זו לרוב המטופל עוד שוהה באשפוז ועובר ניטור רפואי הדוק.

בהמשך, ההתאוששות של המערכת החיסונית של המטופל בכללותה אורכת זמן רב, לרוב חודשים ספורים בהשתלות אוטולוגיות (עצמיות) ו-2-1 שנים בהשתלות אלוגנאיות וסינגנאיות (מתורם). לאורך תקופה זו עובר המטופל בדיקות דם רבות כדי לאמוד האם גופו מייצר תאי דם חדשים ולוודא שהסרטן לא חזר. לעתים מבוצעת גם בדיקה להתאוששות מח העצם באמצעות שאיבת דגימה ממח עצם לבדיקה מיקרוסקופית (Bone Marrow Aspiration).

יעילות השתלת תאי גזע לחולי מיאלומה

ככלל, מחקרים מראים כי השתלת תאי גזע משפרת את ההישרדות בקרב חולי מיאלומה נפוצה, כשלרוב מופנים החולים להשתלות אוטולוגיות (ממקור עצמי) הכרוכות בסיבוכים פחותים בהשוואה להשתלות מתורם זר. מחקרים שונים ממדינות המערב מייחסים חלק מהעלייה בשנים האחרונות בהישרדות של חולי מיאלומה לא רק לתרופות החדישות, אלא גם להכללת טיפולי השתלות תאי גזע בפרוטוקולים טיפוליים שגרתיים שמותאמים בימינו לחולים רבים. עם זאת, לרבים מהחולים שעברו השתלות תאי גזע מובחנת כעבור שנים חזרה של מיאלומה או התפתחות גידול סרטני אחר משני. ככלל, ההישרדות הנקייה מסרטן בקרב חולי מיאלומה שעברו השתלת תאי גזע עומדת כיום על 3 שנים בממוצע, לפי סקירה של חוקרים אמריקאים בנושא שפורסמה בשנת 2014 בכתב העת Advances in Hematology.

על השתלות ניסיוניות של תאי גזע לחולי מיאלומה

מחקרים כיום בוחנים את יעילותן של מספר שיטות ניסיוניות להשתלת תאי גזע בקרב חולי מיאלומה נפוצה, לרבות "השתלות עוקבות" ו"מיני השתלות".

השתלה עוקבת או 'השתלה כפולה מתוכננת' (Tandem Transplant), היא למעשה פרוטוקול טיפולי שהותאם לחולי מיאלומה וגידולים סרטניים נוספים – כמו סרטן תאי נבט, הכולל שתי השתלות תאי גזע בהפרש של חצי שנה עד שנה בין השתיים. במסגרת תהליך זה מקבל המטופל שני מחזורי טיפול בכימותרפיה במינון גבוה, לפני שתי ההשתלות. עבודות רומזות כי טיפול זה יעיל יותר במניעת חזרה של המיאלומה בהמשך החיים, אולם הנושא עדיין מצוי במחקר, ומנגד, יש לזכור כי גישה זו גם חושפת את המטופל לתופעות לוואי ולסיכונים רבים יותר הכרוכים בהשתלת תאי גזע.

מיני השתלה (Mini Transplant) הקרויה גם 'השתלה ללא הרס מח העצם' (Non Myeloablative Transplant) או 'השתלה בעצימות מופחתת' (Reduced Intensity Transplant) – היא גישה טיפולית שהולכת וצוברת תאוצה בהשתלות תאי גזע אלוגנאיות (מתורם) לממאירויות המטולוגיות שונות, לרבות מיאלומה נפוצה וכן לוקמיה וסרטן הלימפומה. בהשתלה זו נעשה שימוש במינון נמוך ופחות רעיל של כימותרפיה ו/או הקרנות לפני השתלת תאי הגזע, באופן שחושף את המטופל לפחות תופעות לוואי. אמנם קיים סיכון מוגבר כי ימצאו בגוף המטופל לאחר ההשתלה תאי מיאלומה שלא נהרסו, אולם הכוונה כי תאי הגזע שהושתלו יזהו את אותם תאים סרטניים ויהרסו אותם. לעתים ניתנת במסגרת טיפול זה לאחר ההשתלה מנה נוספת של תאי דם לבנים של התורם (Donor Lymphocyte Infusion) שמטרתה להעצים את יכולת הזיהוי וההרס של תאי הסרטן על ידי תאי הגזע שהושתלו ובאמצעות תאי הדם החדשים שנוצרים לאחר ההשרשה.

תאריך עדכון אחרון: אוגוסט 2016