המנגנון הגורם להתפתחות מיאלומה נפוצה עדיין נחשב לתעלומה שטרם פוענחה במלואה בקהילת הרפואה והמדע, וחוקרים עדיין מנסים להתחקות אחר השינויים התוך תאיים המובילים לחלוקה בלתי מבוקרת של תאי פלסמה ולהתפתחות מיאלומה וממאירויות נוספות של תאי הפלסמה.

ההנחה הרווחת כי מיאלומה נפוצה מתפתחת בהדרגה – תחילה מתפתחת ממאירות מסוג MGUS (קיצור של Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) – מחלה שבה תאי הפלסמה מתחלקים באופן בלתי מבוקר, אך לא ברמה גבוהה ומהווים בביופסיה של מח העצם עדיין פחות מ-10% מכלל התאים.

במקרים מסוימים שטרם פוענחו – MGUS עלול להתפתח לכדי מיאלומה רדומה/ זוחלת, ובהמשך – בתנאים מסוימים שטרם התגלו – זו הופכת למיאלומה נפוצה פעילה הדורשת לרוב טיפול תרופתי.

הסברה היא כי שינויים גנטיים וסביבתיים משפיעים על תאי הפלסמה במח העצם ומובילים לתהליך המתקדם של חלוקה בלתי מבוקרת, שעלולה להוביל לבסוף למיאלומה נפוצה.

ריכזנו את הגורמים המרכזיים שנקשרו בעבודות לסיכון להתפתחות של מיאלומה נפוצה. 

גנטיקה

מחקרי משפחות הצליחו לזהות במקרים מסוימים נטייה משפחתית למיאלומה נפוצה, וכן אותרו אזורים שונים על גבי הכרומוזומים מספר 2, 3, 7 ו-8 שייתכן וקשורים להתפתחות המחלה. בישראל העלה מחקר מהמרכז הרפואי שיבא שפורסם באוקטובר 2014 בכתב העת Leukemia & Lymphoma כי בבדיקת 746,200 גברים מרישום הסרטן הלאומי של משרד הבריאות, שכיחות המחלה נמוכה ב-61% בקרב צאצאים של מי שעלו לארץ ממדינות המזרח התיכון בהשוואה לצאצאים של עולים מאירופה – ממצא התומך לטענת החוקרים בסברה באשר לייסוד גנטי למחלה.

מחקר של המכון הלאומי לסרטן בארה"ב (NCI) שפורסם במאי 1997 בכתב העת New England Journal of Medicine זיהה סיכון עודף למיאלומה נפוצה בקרב יהודים אשכנזים שהם נשאי שלוש המוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 שמעלות את הסיכון לסרטן השד והשחלות וקרויות בשם הכולל 'המוטציה האשכנזית'.

מחקרים ישנים יותר הציגו קשר בין מיאלומה נפוצה לבין נוכחות גנים ממשפחת HLA, למשל מחקר ממאי 1975 שזיהה סיכון מוגבר למחלה בקרב נשאי הגן HLA-5. גנים ממשפחת HLA מוכחים בעיקר כגורמי סיכון למחלות המערבות תהליכים דלקתיים, לרבות מחלות מפרקים ותסמונת סיוגרן.

גנים נוספים שנקשרו במחקרים שונים למיאלומה נפוצה מסומנים באותיות p53, RAS, CDCA7L, HOXA9 ו-CDKN2A , וכן גנים המשפיעים על רמות חלבון המהווה יעד לפראפרוטאינים שמופרשים במיאלומה נפוצה - חלבון הקרוי Paraprotein target 7 ובקיצור Paratarg-7 או P-7. כמו כן, נמצא כי המחלה קשורה לא רק למוטציות גנטיות בודדות, אלא לעתים גם לקבוצות של גנים - כמו קבוצה מסוימת הקרויה NF-κB pathway הכוללת 10 מוטציות גנטיות ו-4 שינויים גנטיים.

מחקר אמריקאי נרחב הבוחן את המנגנון הגנטי של מיאלומה נפוצה מאוניברסיטאות MIT והרווארד, שפורסם בינואר 2014 בכתב העת Cancer Cell, העלה כי המנגנון של מיאלומה נפוצה מורכב יחסית, ומאפשר למחלה לפתח מוטציות גנטיות שונות באותו חולה, וכי ייתכן שלמעשה המחלה מהווה ברמה הגנטית שילוב של כמה מוטציות וכמה מחלות שונות. החוקרים טוענים כי הממצא מעלה את הצורך לבצע מיפוי גנטי לחולה עם מיאלומה נפוצה כדי לתפור עבורו טיפול המכוון לכלל המוטציות שהוא נושא המשפיעות על מהלך המחלה.

גיל

הסיכון למיאלומה נפוצה עולה עם הגיל, כאשר פחות מ-1% מהחולים מאובחנים מתחת לגיל 35, והרוב (65%) מאובחנים לראשונה במחלה לאחר גיל 65. לפי נתונים ממחקרים, 33% מחולי המיאלומה הם מעל גיל 75.

מין

לגברים סיכון מעט גבוה יותר לפתח מיאלומה נפוצה בהשוואה לנשים. לפי נתוני הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן של ארגון הבריאות העולמי (IARC) לשנת 2012, שכיחות המחלה מעט גבוהה יותר בקרב גברים – 1.7 למאה אלף, בהשוואה לנשים – 1.2 למאה אלף.

מוצא

למוצא יש קשר עם הסיכון למיאלומה נפוצה. כך, למשל, מחקרים בארה"ב מצביעים על סיכון גבוה פי 2 לפתח את המחלה בקרב אנשים ממוצא אפרו אמריקאי בהשוואה ללבנים, ממצא שהגורם לו עדיין אינו ידוע. בישראל העלה כאמור מחקר מהמרכז הרפואי שיבא כי שכיחות המחלה נמוכה יותר בקרב צאצאים של מי שעלו לארץ ממדינות המזרח התיכון בהשוואה לצאצאים של עולים מאירופה.

קרינה מייננת

מחקרים שונים קושרים בין חשיפה לקרינה מייננת במינונים גבוהים לבין התפתחות מיאלומה נפוצה, למשל בקרב תושבי יפן ניצולי פצצות האטום על הירושימה ונגסאקי. מחקר משנות השבעים שפורסם בכתב העת Cancer זיהה כי ניצולים שנחשפו לרמות קרינה רדיואקטיבית של 100 ראד ומעלה היו בסיכון מוגבר לפתח מיאלומה נפוצה, בעיקר אם היו בעת החשיפה צעירים יותר – מתחת לגיל 25. מחקר שנערך באוקראינה בעקבות אסון צ'רנוביל שפורסם במארס 2006 העלה כי בקרב עובדים שניקו את הפסולת הרדיואקטיבית זוהה במעקב בחלוף עשרים שנים שיעור כפול פי 2 של מיאלומה נפוצה (7.9%) בהשוואה לאוכלוסייה הכללית (4%).

חומרי הדברה

מחקרים שונים זיהו סיכון מוגבר למיאלומה נפוצה בקרב אנשים שחשופים לרמות גבוהות של חומרי הדברה. כך, למשל, חוקרים מהמכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH) אבחנו ביוני 2004 בכתב העת Scandinavian Journal of Work, Environment and Health כי לחקלאים סיכון גבוה ב-90% לפתח מיאלומה נפוצה ולעובדי חוות סיכון גבוה ב-40%, כשהסיבה עשויה להיות חשיפה מוגברת לחומרי הדברה. בדיקה ממוקדת בנוגע לחשיפה חומרי הדברה העלתה סיכון גבוה ב-30% למיאלומה. מחקר נוסף מקנדה שפורסם באוקטובר 2013 בכתב העת International Journal of Cancer העלה סיכון גבוה פי 2.96 למיאלומה בקרב אנשים שנחשפו לרמות גבוהות של חומר הדברה מסוג קפטן (Captan) וסיכון גבוה פי 2.76 לאלו לנחשפים לקוטל חרקים מסוג קרבריל (Carbaryl).

כימיקליים בתעשייה

מחקרים שונים מצביעים על קשר בין חומרי תעשייה שונים וחומרים הנפלטים ממנועים לבין התפתחות מיאלומה נפוצה. עבודה שבוצעה ביפן, ופורסמה בנובמבר 2001 בכתב העת Journal of Epidemiology העלתה סיכון גבוה ב-34% למיאלומה בקרב אנשים שחשופים לרמה גבוהה של פליטות מחומרים רעילים מנועים כמו דיזל. גם חשיפה גבוהה לגז ראדון עלולה להוביל להתפתחות מיאלומה, ובדצמבר 1997 דיווחו חוקרים ישראלים מבית הספר לבריאות הציבור של האוניברסיטה העברית והדסה בכתב העת Environmental Health Perspectives כי ביצעו מדידות לגז ראדון במרתפי בית ספר יסודי בשכונת תלפיות בירושלים לאחר ששני עובדים ששהו שעות ממושכות במרתף לקו במיאלומה נפוצה וסרטן השד ועלה החשד כי ראדון היה המקור להתפתחות המחלות הממאירות. עם זאת, מחקר מצ'כיה מיוני 2006 לא מצא קשר סטטיסטי בין חשיפה לראדון לחלק מהמחלות הממאירות ההמטולוגיות לרבות מיאלומה נפוצה, אלא רק לסוגים מסוימים של לוקמיה.

הקשר בין מיאלומה נפוצה וחשיפה לתרכובות אורגניות נדיפות שנעשה בהן שימוש בתעשייה נחשב אף הוא לשנוי במחלוקת, ובייחוד הקשר בין המחלה לחשיפה לבנזן – תרכובת כימית שנמצאת בשימוש תעשיות רבות, לרבות תעשיות פלסטיק ויצור תרופות וחומרי ניקוי. מספר עבודות מציגות קשר בין חשיפה ממושכת ומצטברת לבנזן לבין מיאלומה נפוצה, לרבות מחקר מאיטליה שפורסם בנובמבר 2008 בכתב העת American Journal of Industrial Medicine שזיהה סיכון גבוה ב-90% למיאלומה בעקבות חשיפה מצטברת של 15 שנים לבנזן. באפריל 2015 דיווח צוות חוקרים בינלאומי בכתב העת British Journal of Cancer כי לאורך 15 שנות מעקב, גם חשיפה מתמשכת לרמות נמוכות של בנזן תורמת לעלייה בסיכון למיאלומה, כמו גם לממאירויות המטולוגיות נוספות. יחד עם זאת, מחקר מדצמבר 1996 שפורסם בכתב העת Environmental Health Perspectives העלה כי אין יסוד לקשר בין חשיפה לבנזן לבין התפתחות מיאלומה, וגם עבודות נוספות הובילו למסקנה דומה.

זיהומים

לצד הסיכון המוגבר לזיהומים בעקבות מיאלומה נפוצה על רקע פגיעה אפשרית בייצור תאי דם לבנים, זיהומים שונים גם מעלים מצדם את הסיכון למחלה, כפי שמצאו עבודות שונות. כך, למשל, מחקר אמריקאי שפורסם באפריל 2015 העלה כי נגיף הפטיטיס C מעלה את הסיכון לפתח גידולים סרטניים שונים, לרבות סיכון גבוה פי 2.93 להתפתחות מיאלומה. מחקר מסין שפורסם במארס 2016 בכתב העת Internal Medicine Journal מעלה את האפשרות כי גם חשיפה לנגיף הפטיטיס B מעלה את הסיכון למיאלומה, אם כי הסיכון שזוהה בעבודה הגבוה ב-30% לא נמצא מובהק סטטיסטית. גם נשאי נגיף ה-HIV נמצאים בסיכון מוגבר למיאלומה נפוצה, כמו למחלות סרטן אחרות, וחוקרים מאוניברסיטת הרווארד קבעו ביולי 2004 ב-AIDS Reader כי לנשאים סיכון גבוה פי 4.5 לפתח מיאלומה בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

השמנה

כמו מחלות סרטן רבות, גם מיאלומה נפוצה נקשרת בשנים האחרונות להשמנה ועודף משקל. חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת הרווארד ובית החולים בירגהאם אנד ווימנס דיווחו ביולי 2007 בכתב העת Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention על סמך מעקב נרחב אחר 136,623 נבדקים, כי בהשוואה לאנשים עם מדד השמנה BMI תקין (BMI עד 22 יחידות) – לגברים הסובלים מהשמנת יתר (BMI מ-30 יחידות ומעלה) סיכון גבוה פי 2.4 לפתח מיאלומה, ואילו לגברים ונשים עם עודף משקל (BMI של 25 עד 29.9 יחידות) ולנשים עם השמנת יתר סיכון גבוה ב-60% למיאלומה. מחקר מעקב ישן יותר משנת 1994 זיהה כי הקשר בין השמנה למיאלומה נפוצה בולט בעיקר בקרב גברים לבנים ואחר כך בקרב האוכלוסייה האפרו אמריקאית, ואינו מובהק בקרב נשים לבנות. מחקר שפורסם באוגוסט 2016 בכתב העת The New England Journal of Medicine, והתבסס על 1,000 מחקרים שבחנו את הקשר בין השמנה וסרטן, מצא גם הוא כי הסיכון למיאלומה נפוצה קשור למשקל עודף. 

המנגנון הקושר בין השמנה למיאלומה נפוצה עדיין טרם זוהה, אך בפברואר 2016 העלה צוות חוקרים אמריקאי, לרבות מהמכון הלאומי לסרטן (NCI), כי בקרב אנשים עם עודף משקל או השמנת יתר יתכן כי רמות נמוכות של ההורמון אדיפונקטין במחזור הדם הן אלו שמאיצות התפתחות מיאלומה. הממצא שדווח בכתב העת Cancer Research מעיד גם על כך שמתן אדיפונקטין עשוי להגן מפני מיאלומה נפוצה בקרב אנשים עם משקל עודף.

בשר אדום

למרות שהראיות בנושא ראשוניות ואינן חד משמעיות וראשוניות, קיימים סימנים כי מוצרי מזון מן החי – לרבות בשר אדום וחלב – קשורים בסיכון גבוה יותר לממאירויות המטולוגיות, למרות שהגורמים לכך אינם ידועים עדיין. מחקר מאיטליה שפורסם באפריל 2016 בכתב העת Critical Review in Oncology / Hematology מצא כי צריכת בשר אדום מעלה ב-37% את הסיכון למיאלומה וצריכת בשר מעובד מעלה את הסיכון ב-30%. עם זאת, צריכת חלב העלתה ב-8% בלבד את הסיכון למחלה. במחקר נמצא עוד כי צריכת דגים הפחיתה ב-29% את הסיכון למיאלומה נפוצה.

עישון

בהבדל מקשר ברור בין עישון לסוגים רבים של סרטן, ובראשם סרטן הריאות, הקשר בין עישון למיאלומה נפוצה נחשב לשנוי במחלוקת, וכיום אינו נתמך במחקרים. אמנם בשנת 1992 קבע מחקר מהמכון הלאומי לסרטן בארה"ב (NCI) שהופיע בכתב העת Leukemia Research כי עישון בהווה או בעבר מעלה רק ברמה מתונה את הסיכון למיאלומה נפוצה ב-30%, אך בשנים האחרונות מתפרסמות עבודות ששוללות את הקשר בין התופעות. כך, מחקר בינלאומי שנוהל על ידי המכון הלאומי לסרטן בארה"ב (NCI) שממצאיו הוצגו במארס 2015 בכתב העת Cancer Epidemiology, biomarkers & Prevention קבע כי אין קשר בין מיאלומה נפוצה לבין עישון – לרבות העדר קשר לעישון בהווה, עישון בעבר או עישון אי פעם. גם סקירת 40 מחקרים שבוצעה על ידי חוקרים מיוון והופיעה במאי 2013 בכתב העת International Journal of Cancer הובילה למסקנה דומה בדבר העדר קשר בין עישון למיאלומה.

אלכוהול

הקשר בין אלכוהול למיאלומה נפוצה אינו נתון עדיין בקונצנזוס, אולם הראיות מצביעות על הגנה אפשרית של אלכוהול מפני התפתחות המחלה. מחקר בינלאומי שנוהל על ידי המכון הלאומי לסרטן בארה"ב (NCI) שממצאיו פורסמו בספטמבר 2013 בכתב העת Cancer Epidemiology, biomarkers & Prevention, העלה כי גברים ששתו אלכוהול אי פעם היו בסיכון נמוך ב-28% לפתח מיאלומה ונשים היו בסיכון נמוך ב-19% למחלה. הסיכון היה אף נמוך יותר בקרב שתייני אלכוהול קבועים בהווה – סיכון נמוך ב-43% בקרב גברים וב-45% בקרב נשים.

בעבודה הועלו הסברים אפשריים שונים לממצאים, לרבות צריכה מתונה של אלכוהול המחלישה הפרשת ציטוקינים לדם ומשפיעה לטובה על תפקוד המערכת החיסונית ועל יכולת התיקון העצמי של המטען הגנטי וכן תכונות אנטי סרטניות של נוגדי חימצון באלכוהול כמו רזברטרול שביין אדום ופלבנואידים בבירה. עם זאת, אין במסקנות המחקר כדי לעודד שתיית יתר ואלכוהוליזם, חלילה, הקשורים לסיבוכים רפואיים רבים. החוקרים אף מציינים כי צריכת אלכוהול מופרזת הוכחה כמעלה את הסיכון לפגיעה במערכת החיסונית ולהידבקות בזיהומים שונים, ולכן ככל הנראה אינה משפיעה לטובה על הסיכון למיאלומה נפוצה.

פעילות גופנית

פעילות גופנית תורמת לקידום בריאות, ומשולבת בשנים האחרונות במסרים הבריאותיים של ארגוני בריאות רבים בעולם כמונעת סרטן. מחקרים מעידים כי היא אף משפיעה על ירידה בסיכון למיאלומה נפוצה. סקירה בנושא של חוקרים מבריטניה שדווחה בשנת 2015 בכתב העת BMJ Open העלתה כי כלל, פעילות גופנית מונעת התפתחות מיאלומה נפוצה ככל שהיא אינטנסיבית יותר. בהשוואה לפעילות בעצימות נמוכה, פעילות בעצימות גבוהה הפחיתה ב-14% את הסיכון למיאלומה. מחקר אחד ששולב בסקירה העלה כי גברים ונשים שהולכים פחות מ-30 דקות ליום, נמצאים בסיכון גבוה פי 2 למיאלומה בהשוואה לאלו שהולכים מעל ל-30 דקות ביום, לאחר נטרול משתנים מתערבים כמו גיל ומין. מחקר שפורסם במאי 2016 בכתב העת JAMA Internal Medicine, שהתבסס על כמעט מיליון וחצי אמריקאים ואירופאים, מצא כי רמה גבוהה של פעילות גופנית קשורה לירידה של 17% בסיכון למיאלומה. 

נטילת תרופות קבועות

תרופות להורדת כולסטרול מסוג סטטינים, שנקשרו לירידה בסיכון למחלות רבות ובהן סרטן השד והערמונית, ניוון רשתית ופסוריאזיס, זוהו גם ככלי מונע יעיל להפחתת הסיכון למיאלומה נפוצה. חוקרים אמריקאים מהמכון הלאומי לסרטן (NCI) ואוניברסיטת ייל, דיווחו בנובמבר 2006 בכתב העת Cancer Epidemiology, biomarkers & Prevention, כי נשים שנטלו סטטינים היו בסיכון נמוך ב-60% למיאלומה ונשים שקיבלו טיפול הורמונאלי חלופי היו בסיכון נמוך ב-40% למחלה. מחקר מברזיל העלה ביוני 2015 כי סטטינים לא רק מגנים מפני מיאלומה, אלא גם לאחר התפתחות המחלה – הם משפיעים לטובה על התפתחות תאים בוני עצם מסוג אוסטאובלסטים וכך משפרים את האיזון מול תאים סופגי עצם מסוג אוסטאוקלסטים, ומפחיתים את הסיכון לדלדול בעצמות.

כמו כן, תרופות למחלת השנית (סקרלטינה) הפחיתו ב-50% את הסיכון למיאלומה ותרופות לדלקת הבורסה (bursitis) מפחיתים ב-60% את הסיכון למחלה.

גם באשר לקשר שזוהה בין הורמונים בגיל המעבר לירידה בסיכון למחלה, חוקרים מציינים כי בעוד שהציטוקין אינטרלוקין 6 בדם נחשב למאיץ גדילה והישרדות של תאי פלסמה, טיפול הורמונאלי חוסם את השפעת הציטוקין, וכך עשוי לבלום חלוקה בלתי מבוקרת של תאי פלסמה.

ולהבדיל, המחקר העלה כי תרופות מסוימות שניטלות בקביעות מעלות את הסיכון למיאלומה בקרב נשים, לרבות תרופות למחלת גאוט (פי 6.7), סטרואיד מסוג פרדניזון להפחתת דלקתיות (פי 5.1) ואינסולין לטיפול בסוכרת (פי 3.1).

תאריך עדכון אחרון: אוגוסט 2016