בהבדל מדירוג שלבי חומרה הנהוג ברוב מחלות הסרטן משלב 0 ועד שלב 4, מיאלומה נפוצה מסווגת באופן מסורתי לשלוש דרגות חומרה בלבד. ד"ר משה גת, המטולוג בכיר במכון ההמטולוגי בבית החולים הדסה עין כרם, יו"ר החוג למיאלומה נפוצה באיגוד הישראלי להמטולוגיה ומנהל קהילת מיאלומה נפוצה ב"כמוני" מסביר כי "סיווג המחלה מבטא את מיקומו של הגידול הסרטני והאם התפשט לאזורים אחרים בגוף".

סיווג שלב המחלה דורש ביצוע בדיקות שונות, ולעתים הסיווג מתאפשר רק כשמתקבלות כל תוצאות הבדיקות הרלוונטיות.

קביעת דרגת החומרה של מיאלומה נפוצה חיונית לצורך התאמת הטיפול היעיל ביותר ולחיזוי מהלך המחלה העתידי (פרוגנוזה).

זיהוי מאפייני המחלה

בתהליך קביעת החומרה של מיאלומה נפוצה, בשלב הראשון נבדק האם המטופל חווה את מאפייני המחלה, המכונים בעגה המקצועית בקיצור CRAB ('סרטן' באנגלית) וכוללים:

• רמות גבוהות של סידן בדם Calcium)) המכונות בשפה הרפואית 'היפרקלצמיה'. עלייה ברמות הסידן נובעת מתהליכי פירוק עצם.

• הפרעה בתפקודי הכליות (Renal problems) שמתבטאת ברמות קראטינין גבוהות בדם. הפרעה זו נגרמת מסיבות שונות והראשית שבהן היא פגיעה של חלבוני המיאלומה בכליות.

• אנמיה (Anemia) שמתבטאת ברמות המוגלובין נמוכות בדם. הפרעה זו נגרמת גם בשל הפגיעה במח העצם שבו מיוצרים מרכיבי הדם, וגם על רקע ייצור חומרים המדכאים את הפקת מרכיבי הדם.

• כאבים בעצמות או נגעים בעצמות השלד (Bone pain/ lesions) שמאובחנים בהדמיות שונות, בעיקר CT, אך ניתן לראותם גם בהדמיות מסוג MRI או PET-CT. הנגע המתבטא ב'חור בעצם' ("נגע ליטי") מהוה את הפגיעה האופיינית למיאלומה, אך יכול להתבטא גם כאוסטיאופורוזיס או שברים בעמוד השדרה. במקרים קיצוניים עלול להתפתח לחץ על עמוד השדרה.

תסמינים נוספים נדירים ביותר כוללים עיבוי של הדם ('היפרויסקוסיטי'), עמילואידוזיס (שקיעה של חלבונים ברקמות) והידבקות חוזרת בזיהומים.

מטופלים שאינם חווים תסמין כלשהו המאפיין את המחלה קרויים 'א-סימפטומטים' ומחלתם מסווגת כ'מיאלומה זוחלת' (Smoldering/ Indolent Multiple Myeloma). מטופלים אלה לרוב עוברים מעקב רפואי צמוד לאורך זמן, ובעבר לא היה נהוג להציע להם טיפול כלשהו, אם כי כיום הנטייה להקדים תחילת מתן טיפול תרופתי למחלה כבר בשלב זה. ההחלטה על התחלת טיפול כשאין תסמינים, רק לפי כמות החלבון או מספר תאי הפלזמה במח עצם, או נוכחות נגעים קטנים ב-MRI - נובעת מכך שלמרות שהחולה ללא תסמינים, יש סיכוי גבוה שיחווה אותם בקרוב וחבל לחכות שירגיש ברע, ועל כן עדיף "להקדים תרופה למכה" על ידי טיפול מקדים.

למטופלים שחווים תסמינים או כאלה שצפויים לפתח בקרוב תסמינים על סמך תוצאות הבדיקות הקיימות והמצאות מאפייני המחלה המרכזיים – נדרש סיווג של חומרת המיאלומה הנפוצה המסייע בהמשך בהתאמת הטיפול המיטבי.

סיווג מיאלומה בשיטה הבינלאומית

השיטה הבינלאומית לסיווג דרגת החומרה של מילאומה נפוצה (שיטת ISS, קיצור של International Staging System) מבוססת על מידע מחקרי שנאסף ממטופלים שאובחנו עם מיאלומה נפוצה ברחבי העולם ויעילה בקביעת מהלך המחלה העתידי – הפרוגנוזה. 

יש לזכור כי מדובר בסטטיסטיקה לגבי חולים רבים, ולעיתים אצל החולה הבודד שינוי מעבדתי כזה או אחר הוא רגעי ותלוי במצב זמני הקיים רק ברגע האבחנה (למשל זיהום חולף או פגיעה כלייתית וכדומה), ועל כן הסיווג לא תמיד ינבא התנהגות לאורך זמן.

השיטה הבינלאומית מבוססת על שלוש דרגות חומרה בהתאם לרמות חלבונים מסוג בטא 2 מיקרוגלובולין(β2M)  ואלבומין בדם.

חלבון בטא 2 מיקרוגלובולין (β2M) 

חלבון בטא 2 מיקרוגלובולין (β2M, ובשמו המלא Beta-2-microglobulin) הוא חלבון המצוי על מעטפת תאי הדם הלבנים, ויצור מוגבר או הרס מוגבר של תאים אלו גורם לעלייה ברמתו בבדיקות דם.

רמה גבוהה של החלבון בדם מצביעה על מסת גידול גבוהה בקרב חולי מיאלומה נפוצה וכשל בתפקוד הכליות, ועל שלב מחלה מתקדם יותר.

נציין כי בדיקה זו נהוגה גם במסגרת תהליך ההערכה של מחלות נוספות של תאי דם לבנים, לרבות סרטן מסוג לוקמיה (סרטן הדם) ולימפומה, והיא אינה מאפשרת זיהוי ספציפי למחלות אלה.

אלבומין

אלבומין הוא חלבון נוסף ומרכזי בנוזל הדם, שבדיקת רמתו נדרשת בתהליך ההערכה של מחלות רבות ומצבים אחרים רפואיים. הוא משמש בין השאר במסגרת בדיקת הדם להערכת תפקודי כבד וכליות. ככלל, תפקידו של האלבומין במניעת דליפות ממערכת הדם ובהבאת רכיבים חיוניים לתאי הגוף, לרבות הורמונים, ויטמינים, מינרלים ואף תרופות.

במספר רב של מחלות נמדדות רמות נמוכות של חלבון האלבומין, לפעמים בשל תהליכים ביוכימיים בגוף ולעיתים בשל פגיעה בייצורו, ספיגתו או חסר תזונתי.

שלבי המחלה בשיטה הבינלאומית: 

שלב 1: בשלב זה רמות חלבון בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל-3.5 יחידות (מיקרוגרם למיליליטר דם), ורמות אלבומין מעל ל-3.5 יחידות (גרם לדציליטר דם).

שלב 2: בשלב זה רמות חלבון בטא 2 מיקרוגלובולין מעל ל-3.5 יחידות (מיקרוגרם למיליליטר דם), ורמות אלבומין מתחת ל-3.5 יחידות (גרם לדציליטר דם).

שלב 3: בשלב זה רמות חלבון בטא 2 מיקרוגלובולין מעל ל-5.5 יחידות (מיקרוגרם למיליליטר דם).

חולים המאובחנים עם פלסמציטומה ו-MGUS לא נהוג לסווג לשלבים.

סיווג מיאלומה בשיטה הבינלאומית המעודכנת

השיטה הבינלאומית עודכנה לאחרונה, וכיום מקובלת 'השיטה הבינלאומית המעודכנת', ובלעז R-ISS (קיצור של Revised International Staging System). שיטה זו היא הנפוצה ביותר כיום כדי לקבוע עד כמה המיאלומה הנפוצה אגרסיבית ולהעריך את מהלך המחלה העתידי (פרוגנוזה).

מעבר לשכלול רמות חלבון בטא 2 מיקרוגלובולין ואלבומין, שיטה זו משכללת שני קריטריונים נוספים:

האנזים 'לקטט דהידרוגנאז' (LDH)

רמה גבוהה של האנזים 'לקטט דהידרוגנאז' (LDH, קיצור של Lectate Dehydrogenase) – אנזים המצוי בנוזל הדם (פלסמה), שרמתו מאפשרת לקבוע נזק לרקמות הגוף. סמן זה מסייע בקביעת מהלך המחלה העתידי (הפרוגנוזה) בסרטן מסוג מיאלומה נפוצה ולימפומה, ורמתו נבדקת בבדיקת דם שניתן לעבור בקופת חולים.

שינויים במיקום הכרומוזומים (המאותרים בבדיקת פיש) 

קריטריון נוסף שמסייע כיום להעריך את חומרת המחלה הוא שינויים במיקום הכרומוזומים שניתנים לאיתור בב'בדיקת פיש' (FISH Test) וכיום תוצאות בדיקת פיש מסייעות לחיזוי מהלך המחלה ומסייעות גם בהתאמת טיפול תרופתי אישי - בהתאם לשינויים הגנטיים שמזוהים בבדיקה.

בדיקת פיש נעשית כיום לחולים במחלות ממאירות של הדם (מחלות המטו-אונקולוגיות) ומבוצעת במיאלומה נפוצה על סמך ביופסיה שנשאבה ממח העצם, כשבמעבדה מוחדרים לדגימה חומרים פלואורוסצנטיים שמאפשרים לסמן שינויים במיקום הכרומוזומים השונים, אשר עומדים בקורלציה (בהתאמה) לחיזוי המהלך העתידי של המחלה, ורגישות לטיפול בתרופות או שיטות טיפול ספציפיות (הפרוגנוזה).

תוצאות הבדיקה מאפשרות לרופאים לדעת מהם הגנים המעורבים במחלה. כך, אם בבדיקה מזוהה זרועה קצרה של כרומוזום 17 ובאזור זה קיים גן חשוב בשם p53 המהווה 'שומר סף' של הגנום שבפעילותו מנטרל ומוביל למוות מתוכנן של תאים ממאירים – הרי ששינוי זה עשוי להעיד על מחלה קשה יותר. בדיקת פיש מאפשרת גם לזהות מצב הקרוי 'טרנסלוקציה בין שני כרומוזומים', כשמקטעים של שני כרומוזומים מתחלפים בניהם, לדוגמה החלפה שמאובחנת לעתים בבדיקה במיאלומה נפוצה בין מקטעים של כרומוזומים 11 ו-14, או שיוניים אחרים כמו החלפה בין 4 ל-14 ו-14 ל-16.

יש לציין כי במיאלומה לא ניתן כיום להתאים טיפול תרופתי אישי לחולי סרטן בהתאם לסריקה גנומית של מקטע ביופסיה מהגידול הסרטני – מה שהופך לשכיח יותר לאחרונה בקרב חולים עם גידולים סרטניים סולידיים ובעיקר סרטן הריאות, וזאת ככל הנראה משום שמיאלומה כרוכה בשינויים גנטיים קטנים רבים מאוד, שטיפול המותאם רק לאחד מהם אינו משפיע על שינויים אחרים.

סיווג מיאלומה בשיטת 'Durie Salmon'

שיטת הסיווג המסורתית של מיאלומה נפוצה לדרגות החומרה של המחלה קרויה בשם 'שיטת Durie Salmon' ובקיצור DSS. בשיטה זו הנסמכת על תוצאות בדיקות דם של המטופל - נקבעות שלוש דרגות חומרה, כשבכל דרגת חומרה ייתכן סיווג A או B על פי הנזק לכליות, כשסיווג B משמעותו כשל כלייתי משמעותי. יש לציין כי שיטת סיווג זו כיום בשימוש רק במקרים נדירים ביותר, וכיום מקובל יותר להעריך את חומרת המחלה בהתאם ל'שיטה הבינלאומית המעודכנת' (R-ISS).

מאובחנים עם מיאלומה נפוצה בשלב 1 לרוב אינם חווים תסמינים אופייניים מאחר וכמות תאי הסרטן בגופם קטנה. לפי סיווג DSS שלב 1 נקבע כאשר ספירת כדוריות דם אדומות בטווח התקין או מעט נמוך מהטווח התקין, רמות הסידן בדם תקינות, יש רמות נמוכות מהנורמה של חלבון M (חלבון מונוקלונלי) בבדיקות דם או שתן ואין נזק לעצמות בבדיקת רנטגן או שניתן לראות רק נגע אחד בעצמות.

מאובחנים עם מיאלומה נפוצה מסווגים בשלב 2 כשיש יותר תאים סרטניים בגוף. שלב זה נקבע על פי קריטריונים בבדיקות דם שאינם נענים לשלב 1 או לשלב 3.

מיאלומה נפוצה בשלב 3 היא מחלה מתקדמת המאופיינת בתאים סרטניים רבים מפושטים בגוף ושלב זה נקבע בנוכחות אנמיה המתבטאת בערכי המוגלובין נמוכים מ-8.5 יחידות (גרם לדציליטר דם), היפרקלצמיה (רמות גבוהות של סידן בדם) וכן רמות נמוכות מהנורמה של חלבון M (חלבון מונוקלונלי) בבדיקות דם או שתן. 

מיאלומה חוזרת

מיאלומה נפוצה ששבה אחרי תקופה מסוימת של הפוגה כתוצאה מהטיפולים מכונה 'מיאלומה חוזרת' (Recurrent Myeloma או Relapsed Myeloma), ובמקרים אלה נהוג לבצע סיווג חוזר לדרגת החומרה של המחלה בהתאם לאחד הסולמות המתוארים לעיל, כשכיום מקובל בעיקר סיווג לפי השיטה הבינלאומית המעודכנת' (R-ISS).

התחזית הצפויה של מיאלומה נפוצה 

מיאלומה היא מחלה כרונית, כלומר שהשאיפה בטיפול היא להביא לסילוקה לאורך זמן. עם זאת, בקרב מרבית החולים המחלה חוזרת ונדרש טיפול נוסף, בשאיפה לתקופה ארוכה ללא מחלה. בחולה הבודד קשה מאוד להעריך את סיכויי ההחלמה או החזרה של מחלה. סיכויי החזרה כמו גם סיכויי ההישרדות במאילומה נפוצה תלויים בגורמים רבים. כולל שלב המחלה, אך גם באופי הציטוגנטי של תאי המחלה, מחלות רקע ועוד.

בשנים האחרונות חלה עלייה משמעותית בסיכויי ההישרדות ממיאלומה נפוצה הודות לכניסתם לשוק של טיפולים תרופתיים מתקדמים למחלה, ואף יש הטוענים כי מעבר להיותה מחלה כרונית, ניתן להגיע לריפוי מלא הודות לחלק מטיפולים אלה.

ככלל, כיום מתבצעת הערכה לפרוגנוזה של המחלה בהתבסס על הסיווג בשיטה הבינלאומית המעודכנת (R-ISS), בהתאם לעקרונות הבאים:

• רמות גבוהות של החלבון בטא 2 מיקרוגלובולין (β2M) עשויות להצביע על כמות גבוהה של תאי מילאומה נפוצה ועל מחלה יותר מפושטת ופגיעה כלייתית.

• רמות נמוכות של חלבון אלבומין מעידות על מחלה קשה יותר.

• רמות גבוהות של האנזים 'לקטט דהידרוגנאז' (LDH) מעידות על מחלה קשה יותר.

• שינויים בכרומוזומים של התאים הסרטניים ב'בדיקת פיש' מצביעים על מחלה קשה יותר.

בדיקות נוספות בדירוג מיאלומה נפוצה 

לאחר שאובחנה מיאלומה נפוצה נעשות בדיקות במטרה לזהות את כמות ומיקום המחלה בגוף, כמו גם אופי תאי המיאלומה. תהליך זה מאפשר התייחסות לכלל המחלה או לפגיעות נקודתיות המחייבות לעיתים מענה מהיר (הקרנה לדוגמה). מעבר לבדיקות הדם שתוארו לעיל, הבדיקות השכיחות הנוספות שנעשות בתהליך קביעת השלבים כוללות:

סקר עצמות

סקר עצמות מהווה למעשה סדרה של צילומי רנטגן של כל עצמות הגוף כדי לזהות נזקים לעצמות. לעיתים הסקר נעשה באמצעות CT או שמוסף לו CT של עמוד השדרה להערכה מדויקת יותר.

בדיקות הדמיה נוספות 

במצבים מסוימים בהם קיימת שאלה על מהות המחלה או מיקומה, הדמיות מסוג MRI או PET-CT יאפשרו הערכה רגישה יותר. בדיקות אלו בישראל לא נעשות באופן קבוע אלא על בסיס שאלה מכוונת.

בדיקות שתן ודם 

בדיקות דם ושתן לבירור והערכה של פגיעה באברים מסוימים, וכאמור, הערכה איכותית וכמותית של סוג החלבון המופרש מתאי הפלסמה - בדיקות אלו נקראות אלקטרופורזיס של חלבוני הדם, אימונפיקסציה של חלבונים בדם ובשתן (בנס-ג'ונס) ובדיקת FLC לשרשראות קלות.

ביופסית מח עצם

בדיקה זו מבוצעת הן לצורך הוכחת המחלה, והן לצורך הערכה איכותית (ציטוגנטיקה - השינויים הפנימיים של תאי המיאלומה) וכמותית של המיאלומה – בין השאר על ידי בדיקת פיש, כפי שהוסבר לעיל.

מגמות עתידיות בסיווג מיאלומה נפוצה

צוות חוקרים בינלאומי לתחום המיאלומה (International Myeloma Working Group), הכולל חוקרים מארה"ב, בריטניה, צרפת, גרמניה ומדינות רבות נוספות, כולל נציגים מישראל, נפגשים מידי שנה על מנת להגדיר בצורה טובה יותר את הערכת המחלה ואת דרכי הטיפול בה. ככל שהזמן עובר, נמצאות עוד תרופות ודרכי טיפול למחלה. במסגרות המעבדתיות בכל רחבי העולם מבוצעים אלפי מחקרים להבנת התהליכים המניעים את המחלה, ועל בסיס מחקרים אלו, נבדקים חומרים ותרופות שעשויים להשפיע ולשפר את הטיפול. מאות מחקרים קליניים מבוצעים בסיוע אלפי חולים ברחבי העולם, תוך שימוש בחומרים שנמצאו בעלי פוטנציאל לפעילות כנגד המחלה.

סייע בהכנת הכתבה ד"ר משה גת, המטולוג בכיר במכון ההמטולוגי בבית החולים הדסה עין כרם ויו"ר החוג למיאלומה נפוצה באיגוד הישראלי להמטולוגיה ומנהל קהילת מיאלומה נפוצה באתר כמוני 

עדכון אחרון: ינואר 2019