מושתלים
מנהלי קהילה
מובילי קהילה
ילדים עם מחלה חיסונית עברו השתלת כליה מבלי שיזדקקו לתרופות לשארית חייהם
חוקרים אמריקאים ביצעו בהצלחה השתלה משולבת של מח עצם וכליה לילדים שנולדו עם מחלה נדירה, מבלי שיזדקקו לתרופות למניעת דחיית השתל בהמשך חייהם. השתלת הכליה בוצעה לאחר טיפול פורץ דרך להשתלת מערכת חיסונית חדשה
בשנים האחרונות גוברים המאמצים בקהילה הרפואית והמדעית לאפשר השתלות איברים פורצות דרך ללא צורך בנטילת תרופות למניעת דחיית השתל.
נטילת תרופות מקבוצת האימונוסופרסנטים על ידי מושתלים קריטית למניעת דחיית השתל, אך מוכרת מזה שנים כמגבלה משמעותית של השתלות איברים, מאחר ותרופות אלה נדרשות לשארית החיים לאחר ההשתלה, והן מחלישות משמעותית את המערכת החיסונית, מלוות בתופעות לוואי ובעיקר חושפות את המושתלים לסיכון גבוה להידבקות בזיהומים ולסיבוכים רבים.
מספר שיטות תוארו עד כה בספרות הרפואית, אשר מאפשרות לחסוך ממושתלי איברים את הצורך בטיפול התרופתי המורכב. השיטה המרכזית שכבר מיושמת בשנים האחרונות במקרים בודדים במספר מרכזים רפואיים בעולם ואף בישראל היא השתלה משולבת של איבר ומח עצם. בשיטה זו, מח העצם מושתל מספר ימים עד שבועות לאחר התייצבות האיבר המושתל – באופן שמסייע בקליטתו המוצלחת של האיבר, ועשוי לייתר את הצורך בשימוש עתידי בתרופות נוגדות דחייה.
עתה מדווחים חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת סטאנפורד שבמדינת קליפורניה כי פיתחו שיטה חדשה להשתלה משולבת של כליה ומח עצם מהורים לילדים עם שנולדו עם מחלת כליות נדירה, באופן שמאפשר לחסוך בצורך בתרופות נוגדות דחייה ואף מפחית מהסיכון לסיבוכים אפשריים בעקבות השתלת מח העצם.
השתלת מח עצם לאחר דילול תאים
בטיפול הנוכחי, השתלת מח העצם מתורם האיברים מבוצעת מספר חודשים עוד לפני השתלת הכליה – באופן שמאפשר למעשה השתלה מבעוד מועד של המערכת החיסונית של התורם אצל המטופל, כהכנה של הגוף לקליטת הכליה בהמשך.
השיטה החדשה כונתה על ידי החוקרים בקיצור DISOT (קיצור של Dual Immune/Solid Organ Transplant), ושלושת המקרים הראשונים שבהם היא יושמה מתועדים בגיליון יוני 2022 של כתב העת New England Journal of Medicine, בשילוב מכתב למערכת שמציג את יתרונות השיטה. פיתוח פרוטוקול הטיפול הדרמטי נעשה במימון קרן Kruzn for a Kure. לפי הדיווח בארה"ב, הפרוטוקול אף אושר בחודש שעבר (מאי) על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) לצורך ביצוע השתלות כליה לילדים עם מחלות נדירות שמתבטאות בפגיעה כלייתית.
שלושת הילדים הראשונים שעברו השתלת כליה מהוריהם בשיטה החדשה נולדו עם מחלה נדירה של המערכת החיסונית בשם 'דיספלזיה אימונו-אוסטאית ע"ש שימקה', המכונה בלעז SIOD – מחלה כרונית שגורמת הן לפגיעה במערכת החיסונית באופן שדורש השתלת מח עצם להצלת חיים והן פוגעת בתפקוד הכליות עד כדי התפתחות אי ספיקת כליות סופנית עם הזמן והצורך בהשתלת כליה. תורמי מח העצם והכליה במקרים אלה הם הורי הילדים, שהמטען הגנטי שלהם מצוי בהתאמה של 50% לזה של ילדיהם.
אחד האתגרים בהשתלות מח עצם שחוקרים נדרשים לו מזה שנים, לרבות החוקרים האמריקאים שפיתחו את פרוטוקול הטיפול הנוכחי, היא מחלת 'שתל נגד מאכסן' (GVHD, קיצור של Graft Versus Host Disease) – מחלה קשה שבה תאי המערכת החיסונית שמושתלים במסגרת השתלת מח עצם תוקפים בהמשך את גוף המושתל ועלולים לגרום לסיבוכים קטלניים.
במסגרת הפרוטוקול שפותח בסטאנפורד הצליחו החוקרים לבצע התאמות שישפרו את סיכויי ההצלחה של השתלת מח העצם המקדימה עם סיכון נמוך לסיבוך זה, וזאת בעיקר באמצעות הוצאת תאים של המערכת החיסונית מדגימת מח העצם שנחשבים לבעייתיים בהתפתחות הסיבוך.
לאחר שתאי מח העצם נשאבו מגופם של ההורים התורמים, טכנאים ביצעו בהם טיפול מעבדתי שכלל דילול החוצה מהדגימה של תאי 'אלפא בטא' מסוג T ותאי B של המערכת החיסונית מסוג CD19 – שני סוגי תאים שעלולים לגרום להתפתחות מחלת 'שתל נגד מאכסן'. תהליך זה של דילול, שפותח על ידי החוקרת הראשית במחקר ד"ר אליס ברטיינה עוד כששהתה בתקופת פלושיפ באיטליה לפני הגעתה לסטאנפורד, הפך את דגימת מח העצם לבטוחה יותר להשתלה, כשמדובר בתרומת מח עצם מתורם שיש לו מטען גנטי עם התאמה של 50% למושתל, כמו במקרה הנוכחי בהשתלה של מהורים ביולוגיים לילדיהם. מאחר והדילול מבוצע בשיטה מעבדתית עדינה, מנת מח העצם מתאימה להשתלה בהמשך אצל ילדים עם מחלות קשות של המערכת החיסונית.
בהמשך, כעבור 60 עד 90 יום מהשתלת מח העצם, תאי 'אלפא בטא' מסוג T ותאי CD19 התפתחו מחדש בגוף המושתלים – מתוך המערכת החיסונית החדשה שרכשו בעקבות השתלת מח העצם, ובאופן שאפשר להם למעשה מערכת חיסונית חדשה ומתפקדת.
בחלוף חמישה עד עשרה חודשים לאחר השתלת מח העצם מההורים, הילדים שהשתתפו בפרויקט עברו השתלות כליה שתרמו הוריהם – מאותו ההורה שתרם גם את דגימת מח העצם קודם לכן.
בתיעוד שלושת ההשתלות הראשונות, אחד הילדים אמנם פיתח מחלת 'שתל נגד מאכסן' קלה, שהובילה לפגיעות עוריות, אולם זו טופלה בהצלחה על ידי תרופות.
לאחר השתלת הכליה – שני הילדים הראשונים שטופלו בשיטה זו קיבלו תרופות אימונוספרסנטים למניעת דחיית השתל לתקופה מוגבלת של 30 יום בלבד, ואז הופסק הטיפול התרופתי משלא היה בו צורך, לאחר שמדדים רפואיים הבהירו כי בגופם מערכת חיסונית חזקה שקלטה את הכליה בצורה מיטבית. המטופל השלישי שקיבל תרופות אימונוסופרסנטים פיתח תופעות לוואי, לרבות עלייה ברמות הסוכר בדם – ולכן הוחלט להפסיק לו את התרופות אפילו מוקדם יותר.
לפי הדיווח, נכון ל-22 עד 34 חודשים לאחר השתלות הכליה, שלושת המטופלים החלימו מההפרעה במערכת החיסונית ממנה סבלו מילדות, ושלושתם חיים עם הכליה החדשה שנקלטה בצורה מוצלחת בגופם, מבלי שהם נזקקים לתרופות אימונוסופרסנטים. לדברי פרופ' ברייטנה, "הילדים עושים הכול, הם הולכים לבית הספר, מבלים בחופשות ואפילו מבצעים פעילות גופנית. יש להם חיים נורמאליים לחלוטין".
"הילדים הם ניסים מהלכים"
בהודעה לעיתונות רואינו אנשי משפחת דאבנפורט ממדינת אלבמה ששני ילדיהם נכללו בפרויקט ההשתלות ההרואי. שני ההורים קייל וג'סיקה תרמו תרומה משולבת של מח עצם וכליה לילדיהם קרוז בן השמונה ופייזלי בת השבע שפיתחו אי ספיקת כליות סופנית על רקע מחלת SIOD עמה נולדו. האם תרמה מח עצם וכליה לבנם, ואילו האב תרם מח עצם וכליה לביתם.
מאז לידתם נדרשו הילדים להתמודד עם מגבלות שונות על רקע מחלתם, ועם הזמן נזקקו לטיפולים קבועים בדיאליזה. בעקבות ההשתלה, בראיון לתקשורת האמריקאית, סיפרה אימם כי "הם שניהם החלימו, ועושים דברים שלא חשבנו מעולם שיוכלו לעשות". שני הילדים שמסיימים החודש כיתה א' – יחלו בקיץ הקרוב שיעורי שחייה וישתתפו קייטנה, והוריהם אף מתכננים עמם טיפול קמפינג בהמשך הקיץ – פעולות שהמשפחה לא הייתה מסוגלת לחלום עליהן כשהילדים התמודדו עם המחלה כל השנים. "הילדים נרפאו, הם ניסים מהלכים", אומרים הוריהם, "וזה מדהים שהם סוללים את הדרך למשפחות נוספות שיוכלו לחוות את אותם הדברים שאנחנו חווים".
החוקרת הראשי פרופ' ברטיינה, אמרה בראיון כי "במחקר ראינו שהיכולת לשחרר בבטחה מושתלי כליה מהצורך בנטילת תרופות שמדכאות את המערכת החיסונית לכל החיים – היא אפשרית".
בשלב הבא מתכנן צוות החוקרים מסטאנפורד לבחון את יישום השיטה החדשה לילדים שעברו מסיבות רפואיות שונות השתלות כליה בעבר שנכשלו. לילדים אלה יש מערכת חיסונית במצב של 'עירור יתר', שסביר כי תתקוף ותדחה גם כליה חדשה שתושתל בגופם. החוקרים מבקשים לבדוק האם השתלת מח עצם מקדימה, על פי הפרוטוקול שפותח בסטאנפורד – תסייע בהמשך בקליטת כליה חדשה במצבים אלה.
האישור שניתן לשיטה החדשה על ידי המינהל האמריקאי כולל נכון להיום מטופלים עם מספר מחלות כליה נדירות, לרבות מחלת SIOD ממנה סבלו שלושת הילדים שתועדו במסגרת מחקר, וכן מחלות מסוג ציסטינוזיס, זאבת מערכתית ודחייה של כליה מושתלת קודמת על רקע מחלת כליות מסוג 'טרשת פקעיתית מוקדית מקטעית'. בכל המצבים הללו קיים כשל משמעותי בתפקוד המערכת החיסונית של החולים, שאם לא ייפתר בטרם השתלת הכליה – המערכת החיסונית צפויה לתקוף בהמשך את הכליה המושתלת.
צוות החוקרים אף מתכנן להרחיב את יישום השיטה החדשה גם לבוגרים צעירים שנזקקים להשתלות כליה מסיבות שונות, ובהמשך גם למבוגרים המועמדים להשתלות כליה. החוקרים מעריכים כי עוד שלוש עד חמש שנות מחקר נוספות – ניתן יהיה לנסות ליישם את השיטה גם בהשתלות של איברים נוספים ואף בהשתלות של איברים מהמת.
השתלות ללא תרופות
הדיווח הנוכחי מתווסף לשורת דיווחים דרמטיים נוספים מהשנים האחרונות על השתלות איברים שמייתרות את הצורך בנטילת תרופות אימונוסופרסנטים לשארית החיים - תרופות שכיום הכרחיות למניעת דחיית השתל.
הטיפול המרכזי שמיושם כיום אשר כולל השתלת מח עצם לאחר השתלת האיבר, קרוי בעגה המקצועית 'טיפול תאי מקל' (Facilitating Cell Therapy) ו'סבילות חיסונית מושרית' (Induced Immune Tolerance). בטיפול זה נאספים תאי גזע ממח העצם של תורם האיבר, לאחר ההשתלה, עוברים עיבוד בשיטות שונות, ומוחדרים לאחר השתלת האיבר למושתל באופן שהופך את המערכת החיסונית שלו למעורבת – כזו שמכילה הן תאים שלו עצמו והן של תורם האיבר. כך 'מאמנים' תאי מח העצם את המערכת החיסונית של המושתל לקבל את האיבר החדש מבלי להזדקק לטיפול ממושך בתרופות נוגדות דחייה.
עוד בינואר 2008 דיווחו חוקרים אוסטרלים בכתב העת New England Journal of Medicine על השתלה ראשונה בשיטה זו של כבד לילדה בת 9, השתלה שבוצעה מתורם מת בשילוב של עירוי תאי גזע שבודדו ממנת דם שנאספה מתוך הכבד המיועד להשתלה ועברה תהליך מעבדתי – טיפול שאפשר כעבור שנה להפסיק לילדה את הצורך בנטילת בתרופות נוגדות דחייה.
בישראל, במאי 2018 רופאים מבית החולים בילינסון היו הראשונים בארץ לבצע השתלה בשיטה הייחודית. המושתל היה בן 50 מאזור המרכז שסבל מאי ספיקת כליות סופנית, שאחותו תרמה לו כליה ומח עצם. לאחר מספר הצלחות כעת מפתחים בבילינסון את השיטה גם להשתלות כליה שמקורן בתורמים שמתו מוות מוחי, ובהמשך מתוכנן פיתוח השיטה גם בהשתלות של אונת ריאה מהמת.