אספירין (Aspirin), תרופה המכילה את החומר הפעיל 'חומצה אצטילסליצילית' (ASA), היא אחת התרופות הפופולאריות והנמכרות בכל הזמנים. התרופה בודדה לראשונה עוד בשנת 1828 מצמח העוקצנית הקרוי בלעז 'ספיראה אולמריה' ומכאן מקור שמה. בהמשך עברה שכלולים כדי להפוך את טעמה לסביל ולנטרל חלק מתופעות הלוואי שנלוו לה ושווקה לראשונה כתרופה כימית על ידי חברת התרופות הגרמנית 'באייר' החל משנת 1899. 

כיום משווקות גרסאות רבות של התרופה ברחבי העולם, כשבחלק מהמדינות עדיין נשמר השם 'אספירין' לתרופה של 'באייר', ובחלקן משווקת תרופה בשם זה שמיוצרת על ידי חברות אחרות. בישראל משווקת 'אספירין' של באייר, ולצדה תרופות גנריות רבות המכילות חומצה אצטילסליצילית, בהן קרטיה, אצטוסאל וטבעפירין, וכן תרופות המשלבות בתוכן את החומר הפעיל באספירין לצד חומרים נוספים, כמו אקסדרין ואקסידול. עם השנים הפכה התרופה גם לכזו הנמכרת ללא מרשם רופא וכיום ניתן להשיגה בישראל במינון נמוך ללא צורך ברוקח.

תרופת האספירין שימשה במקור כמשכך כאבים ומוריד חום, ומשתייכת לקבוצת משככי כאבים NSAIDs (נוגדי דלקת שאינם סטרואידים). במהרה התבררו סגולותיה הרפואיות של התרופה בדילול הדם – כנוגדת קרישיות יתר וכן במאבק בדלקות ובכאבי מפרקים. בעשורים האחרונים מתברר כי לתרופה גם סגולות במניעת מחלות לב, שבץ מוחי ואפילו במניעת סרטן. 

במהלך 2021 אף דווחו חוקרים אמריקאים מאוניברסיטת מדינת מישיגן במאגר המחקרים medRxiv כי זיהו במטה אנליזה שכללה חמישה מחקרים בהשתתפות 6,797 נבדקים כי אספירין עשוי להוות גם תרופה כנגד קורונה ומפחית ב-53% את הסיכון לתמותה בקרב חולי קורונה מכל הסיבות. בקרב חולים מאושפזים נמצא כי חולי קורונה שטופלו בין השאר באספירין היו בסיכון נמוך ב-49% לתמותה במהלך האשפוז.

איך פועל אספירין? 

אופן הפעולה של אספירין פוצח רק בשנת 1970 על ידי המדען הבריטי פרופ' ג'ון ר.ווין, שזכה בהמשך על התגלית בפרס נובל לרפואה בשנת 1982. מניסויים בבעלי חיים עלה כי אחד מרכיבי תרכובת האספירין – האצטיל, נקשר לאנזים בגוף בשם COX הקרוי גם 'ציקלואוקסיגנאז' וחוסם את פעילותו לייצור חומרים בגוף מסוג פרוסטגלנדינים - הורמונים מעודדי דלקת המשתתפים גם בתחושות כאב וכן תרומבוקסאנים - שומנים בטסיות הדם שמסייעים להן להיצמד זו לזו ולדפנות כלי הדם וכך תורמים להיווצרות קרישי דם. כך האספירין משפיע לשיכוך כאב ולדילול הדם ומניעת קרישיות.

תופעות לוואי של אספירין

דימום

אחת מתופעות הלוואי המרכזיות של אספירין היא דימום יתר, עקב היותו מונע היווצרות קרישי דם בגוף. לכן, אספירין אינו מומלץ לאנשים שעברו פציעות וכן לאנשים שעברו שבץ מוחי דימומי/המורג'י הנגרם כתוצאה מדימום תוך מוחי, שכן אצלם דווקא יש צורך לייצר קרישת דם לחסימת דימומים פנימיים. 

יש להפסיק ליטול אספירין כשבוע עד עשרה ימים לפני ביצוע ניתוחים, בדיקות פולשניות כמו קולונוסקופיה וטיפולי שיניים מורכבים, כדי למנוע מצב של דימום יתר בזמן הפרוצדורה. אם מדובר בתרופה במרשם יש להתייעץ עם הרופאים באשר לטיפול. 

סיבוכים במערכת העיכול

ברבות השנים התברר כי אנזים ה-COX הוא למעשה קבוצה של שני סוגי אנזימים: COX-1 האחראי לייצור פרוסטגלנדינים האחראים לייצור ריר המגן על דופן הקיבה ו-COX-2 שהוא האנזים שאחראי על כאבים, עידוד דלקות וויסות חום הגוף. מאחר שאספירין חוסם את שני סוגי האנזימים בצורה שווה, הוא עלול לגרום לפגיעה ברירית הקיבה ולסיבוכים במערכת העיכול, עד כדי כיב קיבה (אולקוס) ודימום בקיבה, לרוב במינונים גבוהים. התרופה אסורה לסובלים מכיב קיבה. מאותה הסיבה השימוש באספירין, אפילו באופן חד פעמי, עלול לגרום לכאבי בטן, בעיקר בקרב הסובלים מצרבות או בעיות בקיבה. לכן, כדי להפחית את הסיכון יש לקחת את התרופה אחרי האוכל. 

כיום מיוצרות ומשווקות תרופות לשיכוך כאב המעכבות באופן סלקטיבי את האנזים COX-2 המכונות "קוקסיבים", אולם חלקן נקשרו עם השנים דווקא בסיכון למחלות לב ושבץ מוחי, בהן התרופה ויוקס שהיתה משכך כאבים פופולארי והורדה בשנת 2004 מהמדפים.

טינטון

אחת הופעות הנדירות יותר שנקשרה לאספירין היא 'טינטון' באוזניים – רעשים, קולות או הדים, תופעה שעלולה אף להתפתח לכדי אובדן שמיעה זמני עד הפסקת נטילת התרופה ולעתים אף מדרדרת לאובדן שמיעה קבוע.

התקף אסתמה

בקרב עשרה אחוז מחולי האסתמה אספירין עלול לגרום להתקף חמור. שילוב בין אספירין למשככי כאבים נוספים מסוג NSAIDs עלול להעלות את הסיכון להתקפי אסתמה קשים. 

אינטראקציות בין תרופות

בעיה נוספת באספירין היא שהוא מתנגש עם תרופות רבות אחרות, במיוחד עם תרופות מרשם שמשפיעות על קרישת הדם כמו קומדין ופלביקס - ששילוב עמן מגביר סכנה לדימום במערכת העיכול ובגוף בכלל. גם שילוב של אספירין עם תוסף המזון גינקו-בילובה, שאותו נוטלים לרוב לצורך שיפור זרימת הדם והזיכרון, מגדיל את הסכנה לדימום. מחקר אמריקאי שפורסם באפריל 2011 קבע כי טיפול באספרין עלול לפגוע ביעילות הטיפול בתרופות הנפוצות נגד דיכאון וחרדה מקבוצת SSRI.

תסמונת ריי

מחלה המלווה בנזקים חמורים במוח וכבד שומני הקרויה 'תסמונת ריי' (Reye's Syndrome) נגרמת ככל הנראה מנטילת אספירין בעת מחלה על רקע זיהום נגיפי כמו דלקת ריאות ואבעבועות רוח. אמנם התסמונת מתפתחת רק בקרב 0.1% מהילדים שנוטלים אספירין עם זיהומים אלה, אך היא עלולה להוביל בקרב ילדים לנזק מוחי תמידי ואף למוות, ככל הנראה בשילוב עם סיכון תורשתי שעובר במשפחה.

בשל הסיכון לתסמונת ריי, אספירין לא מיועד להורדת חום אצל ילדים מתחת לגיל 16. 

עמידות לאספירין

מספר מחקרים זיהו נטייה גנטית בקרב אנשים מסוימים המובילה לעמידות לאספירין, כלומר שהוא אינו משפיע אצלם, והחומר בטסיות הדם בשם 'תרומבוקסאן' אצל אנשים אלה עמיד לתרופה. לאחר התקף לב, עמידות לאספירין מעלה את הסיכון להישנות התקף לב או לתמותה פי שלושה.

אלרגיה לאספירין 

2 מכל אלף איש מפתחים אלרגיה לאספירין שמתבטאת בפריחה בעור, קוצר נשימה ונפיחות בפנים.

אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב ושבץ מוחי

תרופת האספירין הוכחה ברבות השנים כמונעת התפתחות מחלות לב ושבץ מוחי. השימוש באספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם - זאת אומרת מניעת מחלות לב וכלי דם באנשים ללא היסטוריה של מחלות אלה - החל בעקבות מחקר מעקב אמריקאי בקרב רופאים (Physicians' Health Study) שממצאיו פורסמו ביולי 1989 בכתב העת New England Journal of Medicine והעלו כי נטילה של 325 מ"ג אספירין מדי יומיים הובילה לירידה של 44% בתחלואה ותמותה מאירועי לב לתקופה של חמש שנים. הראיות אוששו בהמשך במחקרים נוספים, שהציגו גם סגולות למניעת שבץ מוחי. עם זאת, פורסמו גם מחקרים שלא מצאו הבדל בהיארעות אירועים לבביים או מוחיים בין הקבוצה שקיבלה אספירין לבין הקבוצה שקיבלו פלסבו או הצביעו על כך שהסיכונים בנטילה של אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם עולים על התועלת. 

לאורך השנים פורסמו המלצות שונות מטעם ארגונים רפואיים במדינות המערב לנטילת אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם. באוגוסט 2010 קבע איגוד הקרדיולוגים בישראל בנייר עמדה כי אין להמליץ על טיפול יומי באספירין למניעת מחלות לב לכלל האוכלוסייה הבוגרת באופן שגרתי. לפי ההנחיה העדכנית, בעת קביעת טיפול באספירין יש לנסות לאמוד פרטנית את סיכוייו של כל מטופל לחלות במחלות לב וכלי דם ולשקול אותם מול הסיכון לדימום. בראש הוועדה שניסחה את ההמלצות עמד פרופ' חיים יוספי, יו"ר המערך הקרדיולוגי בבית החולים ברזילי. 

לפי עיקרי ההנחיות הישראליות העדכניות של האיגוד הקרדיולוגי:

* באוכלוסייה בסיכון גבוה, כשקיים סיכון מעל ל-20% למחלות לב וכלי דם לעשר שנים לפי מדד פרמינגהאם (Framingham) האמריקאי או סיכון של מעל ל-5% תמותה לפי מדד SCORE האירופאי – מומלץ לתת אספירין למניעה ראשונית, כשאין סיכון מוגבר לדמם במערכת העיכול, ובקבוצה זו נכללים רוב חולי הסוכרת, עליהם יפורט בהמשך.

* כשקיים סיכון ביניים של 10% עד 20% למחלות לב וכלי דם לעשר שנים לפי מדד פרמינגהאם או סיכון של 2% עד 5% לתמותה לפי מדד SCORE ניתן לשקול נטילה יומית של אספירין למניעה ראשונית, בעיקר בנוכחות גורמי סיכון נוספים, לרבות סיפור משפחתי של אירועי לב בגיל צעיר, התסמונת המטבולית או עדות לטרשת עורקים או דלקת כרונית בבדיקות הדמיה. לנשים בסיכון ביניים מומלץ ליטול אספירין רק מעל גיל 65, כשלחץ הדם מאוזן, וכשהסיכון הפרטני להתקף לב או שבץ מוחי גבוה מהסיכון לדימום במערכת העיכול.

* כשיש סיכון נמוך למחלות לב וכלי דם – סיכון של פחות מ-10% לעשר שנים לפי מדד פרמינגהאם או סיכון נמוך מ-2% לתמותה לפי מדד SCORE – אין ליטול אספירין למניעה ראשונית, בייחוד בקרב צעירים.

בכל רמות הסיכון, כשקיים זיהום בחיידק הליקובקטר פילורי – גובר הסיכון לדימום במערכת העיכול ולאולקוס, ולכן יש לבחון את רמות החיידק לפני תחילת הטיפול, ולשקול טיפול להכחדתו לפני או במקביל לתחילת נטילת אספירין למניעה ראשונית.

באשר למינון האספירין המומלץ למניעה ראשונית, על רקע ההמלצות השונות, ממליץ האיגוד הקרדיולוגי הישראלי להסתפק במינון נמוך של 100-75 מ"ג ליום, מאחר ויעילותו נמצאה במחקרים דומה ליעילות המינון הגבוה.

האיגוד הנוירולוגי אף הוא ממליץ ברוח דומה, על פי הנחיות שפורסמו עוד בשנת 2010, כי "כל החלטה לגבי נטילת אספירין למניעה ראשונית צריכה להיעשות כאשר תילקח בחשבון התמונה הכוללת של גורמי הסיכון השונים מחד ודרגת הסיכון לדמום בדרכי העיכול מאידך". כיום ישנן תרופות נוספות נוגדות קרישה, מעבר לאספירין, המשמשות למניעה שניונית של שבץ מוחי, כפי שיוסבר בהמשך המדריך. עם זאת, מאחר ותרופות אלו לא הציגו במחקרים ראיות ליעילות במניעה ראשונית, ושילובן עם אספירין אף נמצא מסוכן וכרוך בסיכון מוגבר לדימומים, לפי עמדת האיגוד "לצורך מניעה ראשונית יש להסתפק בתרופה אחת – אספירין".

ההמלצות למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם באמצעות אספירין, כאמור, שנויות במחלוקת, ומספר ארגונים מתנגדים באופן גורף לשימוש מסוג זה. בשנים האחרונות גוברת ההבנה כי המלצה לטיפול באספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם אינה יכולה להינתן או שלא להינתן באופן גורף, ועלייה להיות מותאמת לכל מטופל באופן אישי בהתאם למאפיינים שונים, ובכללם גיל, תחלואה לבבית קודמת וגורמי סיכון למחלות לב.

ככלל, ההבנה היא כי הטיפול באספירין למניעה ראשונית אינו מומלץ למבוגרים באופן גורף. ממצאים ממחקר מעקב אמריקאי – מחקר ASPREE שבוצע בתמיכת המכון הלאומי לזקנה (NIA), שפורסמו באוקטובר 2018 בכתב העת New England Journal of Medicine, זיהו במדגם של 19,114 נבדקים מגיל 65 ומעלה, כי נבדקים בקבוצת המחקר שטופלו במעקב של 4.7 שנים בממוצע אספירין בכדור ליום היו בסיכון נמוך רק ב-5% לפתח מחלות לב וכלי דם בהשוואה לנבדקים מקבוצת ביקורת לא קיבלו את הטיפול המונע באספירין, ומנגד – הסיכון לדימום פנימי משמעותי היה גבוה אצלם ב-38% בהשוואה לקבוצת הביקורת – ממצא שמעיד על כך שהסיכון לסיבוכים עשוי להיות גבוה מהתועלת התרופתית.

מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) פרסם כבר בשנת 2014 נייר עמדה הקובע כי אין כיום עדויות מספקות התומכות באספירין למניעה ראשונית וכי הוא אינו תומך בנטילת אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם.  בדצמבר 2019 פרסם המנהל נייר עמדה נוסף ומפורט, בו נקבעו מספר עקרונות לנטילת אספירין למניעה ראשונית:

• טיפול יומי באספירין אינו מומלץ לכל אדם. ככלל, העמדה קובעת כי הסיכון מנטילה ארוכת טווח של אספירין עשויה להיות גבוהה מהתועלת למטופלים ללא תסמינים או גורמי סיכון למחלות לב וכלי דם. "כל תרופה נושאת סיכון לסיבוכים, ואפילו תרופה שכיחה בשימוש נרחב כמו אספירין. נטילת אספירין עשויה להיות מלווה בתופעות לוואי חמורות, לרבות דימום מהקיבה, דימום מהמוח וכשל כלייתי.

• טיפול באספירין עשוי להיות בטוח אם הוא ניתן על ידי מומחה רפואי, לאחר מגוון שיקולים לרבות היסטוריה משפחתית, תרופות אחרות שהמטופל נדרש לקבל וכן ויטמינים ותוספי תזונה, בחינת האלרגיות והרגישויות הספציפיות למטופל, הערכת התועלת האפשרית האישית מהשימוש באספירין ובחינת חלופות אחרות, התאמת מינון ומשטר טיפול המתאים ביותר למטופל ובדיקה המאפשרת להעריך כיצד ניתן לדעת אצל המטופל האם התרופה עוזרת עבור המטרה שלשמה היא נרשמה.

• במידה ונקבע על ידי הרופא שאספירין היא התרופה המומלצת למטופל – יש לעקוב אחר הנחיות הרופא לנטילה נכונה של התרופה. שימוש נכון באספירין משפר את הסיכויים לזכות בתועלת הרפואית המיוחלת מהתרופה תוך הפחתה מרבית בסיכון לתופעות לוואי לא רצויות.

כוח המשימה האמריקאי למניעת מחלות (USPSTF) עדכן באוקטובר 2021 את המלצותיו באשר לנטילת אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם וסרטן המעי הגס. בעוד שבהנחיות קודמות שפרסם 2016 המליץ הארגון על טיפול מניעתי באספירין לבוגרים בגילי 59-50 שמאובחנים עם סיכון של 10% ומעלה להתפתחות מחלת לב בעשור הקרוב ועל האפשרות להתאמה אישית של טיפול מניעתי באספירין גם למטופלים בגילי 69-60, המידע החדש שנאסף בשנים האחרונות הוביל את הארגון לקבוע כי נכון לשנת 2021 אין די עדויות בספרות המקצועית כדי לוודא שהתועלת מהטיפול באספירין גבוהה מהנזק האפשרי כתוצאה מדימומים. על כן, בטיוטת נייר עמדה עדכנית, שהופצה בשנת 2021 להערות הציבור, נקבע כי אין להמליץ על אספירין למניעה ראשונית לבוגרים מגיל 60 ומעלה, מאחר ואין לטיפול תועלת בגילים אלה. ההמלצה קובעת כי בגילי 59-40 ניתן ליטול טיפול מניעתי באספירין – אולם רק בהתאמה אישית, וללא המלצה קולקטיבית, מאחר והתועלת הטיפולית נמוכה, ורק למטופלים עם סיכון מוערך של 10% ומעלה לפתח מחלות לב וכלי דם בעשר השנים הקרובות. לשם כך אימץ כוח המשימה את מחשבון המדידה שפותח בשיתוף של הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה (ACC) ואיגוד הלב האמריקאי (AHA) למדד ASCVD – מחשבון ניבוי לתחלואה לבבית עתידית שפורסם בשנת 2013 ועבר תיקוף ומותאם לאוכלוסייה האמריקאית. לפי ההמלצות החדשות, מאחר והסיכון להתפתחות דימומים כתוצאה משימוש ממושך באספירין עולים עם הגיל, יש לשקול להפסיק את השימוש היומיומי בתרופה למניעת תחלואה קרדיו וסקולארית סביב גיל 75.

בסתיו 2021 מתחו קרדיולוגים אמריקאים בכירים ביקורת על המלצות כוח המשימה האמריקאי החדשות, אשר אינן משקפות את מורכבות התמונה שמתקבלת מעבודות בתחום. יש קרדיולוגים שדיווחו כי הם חוששים שמבוגרים יפסיקו ליטול אספירין למניעה ראשונית בעקבות ההנחיות החדשות גם במצבים שבהם הטיפול התרופתי עשוי להועיל להם במניעת מחלות לב וכלי דם. מחקר עדכני שהוסיף לחוסר הבהירות בתחום הוא 'מחקר דאלאס' – מחקר מעקב של חוקרים מהמרכז הרפואי סאות'ווסטרן של אוניברסיטת טקסס בעיר דאלאס, שכלל 2,191 נבדקים וממצאיו פורסמו באוקטובר 2020 בכתב העת JAMA Cardiology, אשר מצא כי במעקב ממוצע של 12.2 שנים, אמנם למטופלים עם סיכון נמוך לתחלואה קרדיו וסקולארית יש תועלת פחותה מנטילה יומית של אספירין כטיפול מונע, אולם למטופלים עם ציון גבוה של לפחות 100 נקודות בבדיקת 'קלציום סקור' (Calcium Score) – בדיקת הדמיה מסוג סי.טי שאומדת את מצב טרשת העורקים בעורקים הכליליים כאומדן לסיכון לתחלואה קרדיו וסקולארית – ניכרת תועלת מנטילה יומית של אספירין כתרופה למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם. ממצא זה אינו משתקף בעמדת כוח המשימה האמריקאי.

לצד עמדת כוח המשימה האמריקאי, בפברואר 2019 אישרו הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה (ACC) ואיגוד הלב האמריקאי (AHA) נייר עמדה משותף נוסף בסוגיית האספירין, אשר קובע כי "אספירין הוא טיפול מבוסס למניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם, אך מחקרים חדשים מראים כי בעידן המודרני, אספירין לא צריך להינתן כטיפול שגרתי למניעה של מחלות לב וכלי דם עקב חוסר ראיות מספק על תועלת התרופה".

האיגודים קובעים בעמדתם כי יש להימנע מנטילת אספירין למניעה ראשונית בעיקר בקבוצות הבאות:

• מטופלים עם סיכון גבה לדימומים, כלומר עם היסטוריה של דימומים במערכת העיכול או באיבר גוף אחרים.

• מטופלים מעל גיל 70.

• מטופלים שמאובחנים עם טרומבוציטופניה – רמה נמוכה של טסיות דם; הפרעה במנגנון קרישת הדם – קואגולופטיה (Coagulopathy); ו/או מחלת כליות כרונית.

• מטופלים שנוטלים באופן תדיר משככי כאבים מקבוצת NSAIDS ונוגדי קרישה.

על סמך מטה אנליזה של שלושה מחקרים בנושא, קבעו האיגודים הרפואיים כי:

• ניתן לשקול טיפול באספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם באופן סלקטיבי רק למטופלים עם סיכון גבוה לתחלואה לבבית עתידית בגילי 70-40, אשר אינם בסיכון גבוה לדימומים.

• אין להציע טיפול באספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם למבוגרים מעל גיל 70.

• אין להציע טיפול באספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם לבוגרים באף גיל – במידה והם בסיכון לדימומים.

אספירין למניעה בקרב חולי סוכרת

בקרב חולי סוכרת, לאור הסיכון המוגבר לדימום, ההמלצות באשר לשימוש באספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם יותר מורכבות. 

לפי ההמלצה שניתנה ביוני 2010 על ידי איגודי הסוכרת והלב האמריקאים, לחולי סוכרת צעירים – לגברים מתחת לגיל 50 ונשים מתחת לגיל 60 – אין להשתמש באספירין למניעת מחלות לב. לחולי סוכרת מבוגרים, מעבר לגילים אלה, נקבע אז כי הסיכון המוגבר להיווצרות קרישי דם ולמחלות לב ושבץ מוחי גובר על הסיכון לדימום בעקבות האספירין, וזו מומלצת למניעה ראשונית. לחולי סוכרת סיכון גבוה פי 2 לפגיעה בכלי דם, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, וכן סיכון גבוה ב-16% יותר לפתח התקף לב עם כל עלייה של 1% במדד ההמוגלובין המסוכרר (HbA1C). בעוד איגוד הלב ואיגוד הסוכרת האמריקאי המליצו על מניעה ראשונית של מחלות לב ושבץ מוחי באמצעות אספירין לאנשים בסיכון ולחולי סוכרת מבוגרים, בהנחיות האיגוד האירופי לחקר הסוכרת  (EASD)לא הודגש הטיפול באספירין למניעה ראשונית של מחלות לב, אלא רק כמניעה שניונית בקרב חולים שכבר פיתחו אירועי לב או שבץ מוחי.

מקורה של אי הבהירות בקרב חולי סוכרת קשורה בממצאי מחקרים לפיהם סיבוכי הסוכרת, לרבות היפוגליקמיה, היפוגליקמיה וקטואצידוזיס, מובילים לשפעול של טסיות דם האחראיות על ייצור קרישי דם במסלולים ביולוגיים שונים שאינם מושפעים כולם על ידי האספירין, וחלקם מושפעים על ידי תרופות נוגדות קרישה חדשות יותר.

בהנחיות של איגוד הסוכרת האמריקאי (ADA) משנת 2013, שאומצו בישראל, נקבע כי ניתן להציע טיפול יומי למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם באספירין במינון של 162-75 מ"ג ליום לחולי סוכרת סוג 1 ו-2 עם סיכון של 10% לפחות למחלות לב וכלי דם לתקופה של 10 שנים, לפי חישובים המבוססים על מדד פרמינגהאם (Framingham) האמריקאי – המלצה שכוללת את רוב הגברים חולי הסוכרת מעל גיל 50 ורוב הנשים מעל גיל 60 עם גורם סיכון אחד לפחות למחלה (לרבות סיפור משפחתי של מחלת לב, עישון, יתר לחץ דם או הפרעות בשומני הדם). לפי המלצה זו, כשהסיכון לתחלואה במחלות לב וכלי דם נמוך מ-5%, אין לתת אספירין לחולה סוכרתי, שכן במקרים אלה הסיכון לדימום גבוה מהסיכויים למניעה. ואילו כשהסיכון לתחלואה הוא בינוני, בין 5% ל-10% לתקופה של עשר שנים, ההחלטה צריכה להינתן בהתייעצות עם הרופא המטפל, בהתאם לפרופיל האישי של המטופל.

בינואר 2021 פרסם איגוד הסוכרת האמריקאי (ADA) המלצות עדכניות בכתב העת Diabetes Care, אשר מצננות מעט את ההתלהבות מהטיפול באספירין למניעה ראשונית אצל סוכרתיים. ההמלצות העדכניות קובעות את הכללים הבאים:

• יש לטפל באספירין במינון יומי של 162-75 מ"ג למניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם לסוכרתיים עם היסטוריה של תחלואה קרדיו וסקולארית.

• למטופלים שנדרשים לאספירין למניעה שניונית עם אלרגיה לתרופה – יש ליטול את התרופה קלופידוגרל (המשווקת בישראל בתרופות פלביקס, קלוד, קלופידוגרל-טבע, קלופידקסל) במינון יומי של 75 מ"ג.

• ניתן להציע טיפול משולב באספירין במינון נמוך ותרופה מקבוצת מעכבי P2Y12 למניעה שניונית כשנה לאחר התקף לב חריף, וייתכן כי יש תועלת הטיפול המשולב אף מעבר לכך (אם כי הדבר עוד צריך להיבחן במחקרים נוספים). מעכבי P2Y12 הן קבוצת תרופות המעכבות את פעילותו של הקולטן P2Y12 במטרה למנוע היווצרות קרישי דם, וכוללת את החומרים הפעילים קלופידוגרל וכן פרזוגרל, טיקגרלור וקנגרלור.

• שילוב של אספירין עם מעכבי P2Y12 לתקופה ממושכת צריך להישקל למטופלים שעברו בעבר טיפול התערבותי בלב, עם סיכון גבוה לאיסכמיה לבבית ועם סיכון נמוך לדימומים – כדי למנוע אירועים קרדיו וסקולאריים חמורים.

• מומלץ לטפל בשילוב של אספירין עם מינון נמוך של התרופה ריברוקסבאן – תרופה נוגדת קרישה מהדור החדש המשווקת בשם קסרלטו – למטופלים עם מחלת לב יציבה ו/או מחלה בעורקים הפריפריים וסיכון נמוך לדימומים, כדי למנוע אירועים קרדיו וסקולאריים ואיסכמיה בגפיים.

• אספירין יכול להישקל למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם לסוכרתיים בסיכון גבוה לתחלואה קרדיו וסקולארית, לאחר שיחה עם המטופל על התועלת האפשרית ביחס לסיכון להתפתחות דימומים.

• אספירין אינו מומלץ לסוכרתיים עם סיכון נמוך למחלות לב וכלי דם, כגון גברים ונשים עם סוכרת מתחת לגיל 50 ללא גורמי סיכון קרדיו וסקולאריים משמעותיים – אשר אצלם התועלת הנמוכה מהתרופה עשויה להיות נמוכה יותר מהסיכון לדימומים.

• מאובחנים עם סוכרת בגיל 50 ומעלה, גברים ונשים, עם גורם סיכון אחד לתחלואה קרדיו וסקולארית כגון היסטוריה משפחתית של מחלות לב וכלי דם, יתר לחץ דם, כולסטרול גבוה, עישון או מחלת כליות כרונית, ללא סיכון גבוה לדימומים (כלומר לא מבוגרים מאוד וללא אנמיה) – הם אלו שהכי יכולים להנות מיתרונות הטיפול באספירין במינון נמוך למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם. נייר העמדה ממליץ להסתייע בבדיקות הדמיה כדי לזהות את הסוכרתיים שלהם כדאי ליטול אספירין במינון יומי למניעה ראשונית – למשל הדמיית סי.טי לקביעת ה'קלציום סקור' (כפי שהוסבר לעיל).

אספירין למניעה שניונית של מחלות לב ושבץ מוחי

השימוש באספירין למניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם נתמך בהרבה יותר מחקרים ועמדות מטעם ארגוני בריאות רבים.

לפי נייר עמדה של ה-FDA יש תועלת במניעה שניונית באמצעות אספירין כדי למנוע התקף לב נוסף או שבץ מוחי נוסף באנשים שכבר פיתחו מצבים אלו, או כשיש עדות לטרשת עורקים, למשל היסטוריה של צנתור או ניתוח מעקפים לפתיחת כלי דם חסומים או אירוע קודם של אנגינה פקטוריס (תעוקת חזה).

במצבים אלו קיימות עדויות ברורות כי התועלת המניעתית של אספירין גוברת על הסיכון לתופעות הלוואי הנלוות לתרופה ובייחוד לדימום, וזאת לצד תרופות נוספות נוגדות קרישה שמומלצות כיום למניעה שניונית: קלופידוגרל ודיפירידמול.

בשנים האחרונות נפתח בתחום המניעה השניונית באמצעות אספירין מתווה טיפולי חדש, כשהוכח במחקרים כי מתן טיפול מיידי באספירין במקרים של כאבים בחזה, כשקיים רק חשד מבוסס לאירוע לב, עשוי להוריד את שיעורי התמותה באופן משמעותי, בדומה למגמת הטיפולים המקדימים הניתנים כיום לנפגעי שבץ מוחי לצמצום הפגיעה המוחית. כך, למשל, במחקר מבריטניה שפורסם בינואר 2014 בכתב העת European Journal of Heart Failure נמצא כי הסיכון לתמותה לאחר התקף לב יורד ב-23% כשהאספירין ניתן בסמוך לתחילת התסמינים. מאחר ומנגנון הפעולה של אספירין תלוי זמן, ככל שהתרופה ניתנת במקרים של חשד לאירוע לבבי מוקדם יותר – כך תרומתה גבוהה יותר לשיפור סיכויי ההישרדות של המטופל, ולכן כיום כבר נהוג לתת אספירין למטופלים עם חשד לאירוע לבבי כבר באמבולנס, עוד בדרכם לבית החולים.

אספירין למניעה שניונית של מחלות לב

ההמלצה הגורפת כיום היא לנטילת אספירין למניעה שניונית של מחלות לב בקרב חולי לב ואנשים שעברו התקף לב או לאחר פתיחה של עורקים חסומים בצנתור ולאחר ניתוח מעקפים.

עמדה שעדיין תקפה, וניתנה בשנת 2014 על ידי הקולג' האמריקאי לקרדיולוגיה (ACC) ואיגוד הלב האמריקאי (AHA), קובעת כי "אספירין מוכח כטיפול מועיל למניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם, ומומלץ באופן נרחב לאינדיקציה זו. למטופלים עם אירוע לב ללא הרמת מקטע ST בבדיקות אק"ג – שנחשב לפחות קטלני – מומלץ לתת אספירין בכל חשד לאירוע, מוקדם ככל האפשר, ולהמשיך לתת את הטיפול לאחר צנתור לפתיחת כלי הדם – ולשארי החיים, במינון של 81 מ"ג ועד 325 מ"ג ליום.

במערכת הבריאות בישראל נרשמת היענות גבוהה לטיפול באספירין למניעה שניונית של מחלות לב. לפי נתוני דו"ח מדדי האיכות של משרד הבריאות, בשנים האחרונות יש שיפור גורף במתן המלצה לאספירין למניעה שניונית של מחלות לב. כך, בשנת 2016 כבר הומלץ ל-98% מחולי הלב ששוחררו לאחר התקף לב על נטילת אספירין במכתב השחרור, ומאחר וההיענות להמלצה הייתה גבוהה במיוחד, הוחלט לגרוע אותו מהתוכנית הלאומית. כמו כן, נמצא בדו"ח כי מתן מידי של אספירין בניידות מד"א למטופלים עם כאבים בחזה בחשד למקור לבבי הגיע בשנת 2020 לכ-96% מהמטופלים, לפי נתוני סקר ACSIS של האיגוד הקרדיולוגי הישראלי, עם השנים חלה עלייה בשימוש באספירין למניעה שניונית של מחלות לב וכלי דם, ובקרב אנשים שעברו התקף לב ואושפזו בבית חולים, השימוש של לפחות ארבע מהתרופות המומלצות למניעה שניונית – אספירין, קלופידוגרל, סטטינים, חוסמי בטא ותרופות להורדת לחץ דם מקבוצת AARB או ACE – עלה מ-20% בלבד בשנת 2000 למעל ל-90% בשנת 2018, וספציפית 94% מהחולים שעברו התקפי לב נוטלים אספירין למניעה שניונית, נכון לסקר משנת 2018 – ירידה קלה בהשוואה לשנת 2016 (97% אחוז).

אספירין למניעה שניונית של שבץ מוחי

בקרב אנשים שפיתחו שבץ מוחי איסכמי, למניעה של שבץ נוסף, ישנה המלצה לנטילת נוגדי קרישה לצורכי מניעה, אולם ההמלצות אינן גורפות למתן אספירין, ובמקרים מסוימים מומלצת נטילת נוגדי קרישה חדשים יותר במקום אספירין, הפועלים במנגנונים ביולוגיים אחרים. לפי ההנחיות העדכניות מטעם האיגוד הנוירולוגי לישראל שפורסמו בשנת 2010, ישנם שלושה מסלולי טיפול תרופתי נוגד קרישה למניעה שניונית של שבץ מוחי:

* אספירין במינון של 325-50 מ"ג ליום. רוב המטופלים בישראל שמשתמשים כיום באספירין למניעה שניונית של שבץ מוחי נוטלים כדור במינון של 100 מ"ג אחת ליום.

* שילוב של אספירין במינון נמוך במיוחד של 25 מ"ג ליום עם דיפירידמול בשחרור מושהה במינון של 200 מ"ג – פעמיים ביום.

* טיפול יומי בתרופה קלופידוגרל.

שתי האפשרויות האחרונות הוכחו במחקרים כמעט יעילות יותר במניעה שניונית של שבץ מוחי בהשוואה לאספירין לבדו, ובין השתיים לא נמצאה במחקרים חלופה מועדפת, אם כי שילוב של אספירין ודיפירידמול אינו מומלץ למניעה שניונית לטווח ארוך, אלא לטווח קצר בלבד. בחולים עם סיכון גבוה במיוחד לשבץ מומלץ על החלופה השלישית – מניעה שניונית באמצעות קלופידוגרל. כל ההמלצות אינן חלות על מטופלים שעברו שבץ מוחי שבאופן ספציפי עלולים להינזק מטיפול תרופתי נוגד קרישה.

בהתאם להמלצות אלו, לאנשים שעברו אירוע שבץ מוחי חלה בשנים האחרונות ירידה בנטילת אספירין למניעה שניונית, לצד עלייה בנטילת התרופה קלופידוגרל. לפי נתוני סקר NASIS של האיגוד הנוירולוגי הישראלי המבוצע בקרב אנשים שעברו שבץ מוחי בארץ, נטילת אספירין למניעה שניונית של שבץ בקרב נפגעי שבץ איסכמי ירדה מ-81% בשנת 2004 ל-59% בשנת 2010, ולצדה דווח על עלייה מקבילה של 27% באותן השנים בנטילת קלופידוגרל למניעה שניונית של שבץ.

אספירין למניעת סרטן

מחקרים חדשים רבים מצביעים על יעילותו של אספירין במניעה ראשונית של סרטן מסוגים שונים, לרבות גידולי ראש וצוואר, סרטן העור מסוג מלנומה ובייחוד סרטן המעי הגס. מחקר מדנמרק שפורסם באוגוסט 2015, מצא כי נטילת אספירין במינון נמוך (150-75 מ"ג ליום) או תרופות אחרות לשיכוך כאב ממשפחת נוגדי הדלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs) באופן קבוע במשך לפחות חמש שנים קשורה לסיכון נמוך ב-27% לפתח סרטן המעי הגס.

ביוני 2015 הדגים מחקר אמריקאי בעכברי מעבדה כיצד אספירין חוסם התפתחות של סרטן השד, כשהוא מייצר לתאי האב של הגידול הסרטני סביבה המונעת את גדליתם והתרבותם.

חוקרים מבריטניה, בשיתוף חוקרים מאירופה וארה"ב, דיווחו באוגוסט 2014 במאמר סקירה כי בגילי 65-50 נטילה יומית של אספירין לפחות לעשר שנים מובילה לירידה במקרי הסרטן בהיקף של 9% בקרב גברים ו-7% בקרב נשים, לרבות ירידה ספציפית של 18% בסיכון לסרטן השד. 

באפריל 2011 דיווחו חוקרים אמריקאים מהמרכז הרפואי מאיו קליניק שבמינסוטה כי כי אנשים מעל גיל 55 שנטלו אספירין לפחות פעם אחת בחודש היו בסיכון נמוך ב-26% לסרטן הלבלב בהשוואה לאלה שלא נטלו אספירין באופן קבוע.

באחד המחקרים העדכניים והנרחבים בתחום, ביוני 2016 דווח בכתב העת JAMA Oncology, כי על סמך מעקב אחר 135,965 גברים ונשים לאורך 32 שנים המבוסס על ממצאי מחקרי מעקב נרחבים – "מחקר האחיות" ו"מחקר הרופאים", אספירין יעיל בהפחתה של 19% בסיכון לסרטן המעי הגס והפחתה של 15% בסיכון של סרטן הקיבה, אם כי לא נמצאה תועלת בהפחתת הסיכון לסוגי סרטן אחרים שנבדקו – סרטן השד, סרטן הערמונית וסרטן הריאות.

מחקרים נוספים הראו כי גם בקרב אנשים שכבר חלו בסרטן, שימוש ארוך טווח באספירין מפחית את הסיכון לחזרה של הגידול הסרטני ולתמותה. בינואר 2011 דווח בכתב העת Lancet על סמך ניתוח של סדרת מחקרים בקרב 25,570 איש כי נטילה יומית של אספירין במינון נמוך (75 מ"ג) מפחיתה את הסיכון לתמותה בקרב חולים בסרטן הוושט, הלבלב, הקיבה, המוח, הריאות, המעי הגס והערמונית. ההשפעה המגינה מפני סרטן עלתה ככל שהתמידו הנבדקים בנטילת אספירין ונותרה לאורך של עד עשרים שנות מעקב. 

בינואר 2016 דיווחו חוקרים מאוניברסיטת הרווארד בארה"ב ואוניברסיטת מקמסטר שבקנדה כי הסיכון לפתח סרטן ערמונית קטלני ירד ב-33% בקרב גברים שנטלו אספירין באופן קבוע, לפחות 3 טבליות בשבוע, ונמצא שאין תועלת מניעתית בנטילת אספירין לפני אבחון של סרטן ערמונית, אך עשויה להיות תועלת בנטילתו לאחר האבחון.

במארס 2014 פורסם בכתב העת JAMA Internal Medicine מחקר, לפיו שימוש באספירין קשור לשיפור בסיכויי ההישרדות לאחר אבחנה של סרטן המעי הגס. בעוד ש-48.5% מחולי סרטן המעי הגס שלא השתמשו באספירין נפטרו, בקרב אלה שהשתמשו באספירין שיעור התמותה עמד על 38%. הטבה משמעותית מנטילת אספירין נצפתה רק במטופלים שתאי הגידולים שלהם שחררו חלבון מסוים המכונה HLA class I antigen - חלבון שאותר אצל כשני שליש מהנחקרים. 

במחקר אמריקאי נוסף מאוגוסט 2014 שהתמקד בחולות סרטן שד חודרני חיובי לקולטני אסטרוגן, נמצא כי כעבור עשר שנים בממוצע נטילה יומית של אספירין הובילה לירידה בסיכון לחזרה של סרטן השד, לרבות ירידה של 48% בסיכון בקרב חולות עם עודף משקל והשמנת יתר (מדד השמנה BMI מעל ל-30 יחידות). ביוני 2014 דיווחו חוקרים מבריטניה, קנדה וארה"ב כי נטילה יומית של אספירין לאחר אבחנה של סרטן השד הובילה כעבור עשר שנים בממוצע לירידה של 47% בסיכון לתמותה מסיבה כלשהי ולירידה של 58% בסיכון לתמותה מסרטן השד.

עוד נמצא בעבודות כי לצורך מניעת סרטן ניתן להסתפק במינונים נמוכים של אספירין, ואין צורך במינון גבוה/ עולה, אולם המחקרים כולם מצביעים על יעילות בנטילה קבועה של אספירין מדי יום או כמה פעמים בכל שבוע, כשנטילה שאינה קבועה אינה נקשרת בתועלת מניעתית ביחס לסרטן.

למרות ממצאים אלה, מחקרים אחרים הפכו את סוגיית מניעת סרטן באמצעות אספירין לשנויה במחלוקת. כך, למשל, ממצאים שנאספו בקרב נשים ב"מחקר האחיות" בלבד לא זיהו אפקט מניעתי לנטילה קבועה של אספירין, כפי שדווח עוד ביולי 2005 בכתב העת JAMA. מחקרים אחרים מצביעים על תועלת גבוהה יותר במניעת סרטן באמצעות אספירין בקרב גברים בהשוואה לנשים. בשנתיים האחרונות גם מתרבים הדיווחים על סמנים ביולוגיים שעשויים להשפיע על הסיכויים להנות ממניעת סרטן באמצעות נטילת אספירין בקביעות.
 

לכן, כיום אין המלצות נרחבות לנטילה יומיומית של אספירין לצורך מניעת סרטן על ידי רשויות בריאות וארגוני רופאים.

לפי המלצות כוח המשימה האמריקאי למניעת מחלות (USPSTF) שעודכנו באוקטובר 2021, "הראיות אינן מספקות" כדי להמליץ על נטילה של אספירין במינון יומיומי נמוך למטרת הפחתת הסיכון לתחלואה ותמותה מסרטן המעי הגס. בכוח המשימה מציינים כי הראיות על השפעות האספירין על סרטן המעי הגס מוגבלות, מאחר ומספר המחקרים שמדווחים על תוצאות לאורך זמן אינו מספק. במודל הערכה חישובי שהוכן בכוח המשימה, לא זוהתה השפעה משמעותית של אספירין על היקף התחלואה בסרטן המעי הגס. בכוח המשימה מעדכנים כי גם ממצאים עדכניים ממחקר המעקב האמריקאי "מחקר האחיות", אשר טרם פורסמו בספרות המקצועית ונמסרו לחוקרים שניסחו את נייר העמדה – הובילו להחלטה להימנע מהמלצה גורפת לנטילת אספירין באופן יומיומי למניעת סרטן.

אספירין למניעת רעלת היריון

בשנים האחרונות מתפרסמות עבודות שמצביעות על תועלת בנטילת אספירין למניעה של רעלת היריון אצל נשים הרות אשר בסיכון להתפתחות התופעה המאופיינת בלחץ דם גבוה אחרי שבוע 20 להיריון ותסמינים המעידים על נזקים לאיברי גוף אחרים, לרבות הכליות/ הכבד/ מערכת הדם ו/או המוח, ועלולה להיות קשה ואף קטלנית הן לאישה והן לעובר המתפתח, ולגרום להתכווצויות מסכנות חיים (הקרויות 'אקלמפסיה').

ממצאים בנושא ממחקר ASPREE אמריקאי, שפורסמו באוגוסט 2017 בכתב העת New England Journal of Medicine, העלו כי בקרב 798 נשים שהוגדרו בסיכון גבוה לרעלת היריון והותאם להן טיפול באספירין במינון של 150 מ"ג ליום החל מהשבוע ה-14-11 להיריון ועד לשבוע ה-36 להיריון – 1.6% פיתחו רעלת היריון, בהשוואה ל-4.3% בקבוצת ביקורת שמנתה 822 נשים שהוגדרו מראש בסיכון למחלה. ניתוח סטטיסטי העלה כי הטיפול באספירין הפחית ב-62% את הסיכוי לרעלת היריון.

בעקבות העדויות, הפדרציה הבינלאומית למיילדת וגינקולוגיה (FIGO) המליצה בנייר עמדה שפורסם במאי 2019 בכתב העת Gynecology & Obstetrics כי נשים שמוגדרות בסיכון לרעלת היריון במהלך סקירה בשליש הראשון להיריון צריכות לקבל המלצה לטיפול יומי באספירין במינון של 150 מ"ג ללילה, החל מהשבוע ה-11 עד 14 להיריון ועד ללידה או עד שתאובחנה עם רעלת היריון. האיגוד לא המליץ על מתן אספירין באופן גורף לכלל הנשים בהיריון לצורך מניעת רעלת היריון.

גם כוח המשימה האמריקאי (USPSTF) פרסם בספטמבר 2021 המלצה דומה לטיפול לנשים שמוגדרות בסיכון גבוה לרעלת היריון במינון יומי של 81 מ"ג ליום של אספירין לאחר שבוע 12 להיריון. לפי העמדה, יש לשקול טיפול יומי באספירין כשקיימים אחד או יותר גורמי סיכון לרעלת היריון, לרבות היסטוריה משפחתית של רעלת היריון, היריון מרובה עוברים, תחלואה נלווית – לרבות מחלת כליה, מחלה אוטואימונית, סוכרת סוג 1, סוכרת סוג 2 ויתר לחץ דם כרוני; או יותר מאחד מגורמי הסיכון הבאים: היריון ראשון, היריון בגיל 35 ומעלה, מדד השמנה BMI גבוה מ-30 יחידות והיסטוריה משפחתית של רעלת היריון.

המלצות למניעת רעלת היריון בקרב נשים בסיכון לתופעה באמצעות טיפול יומי באספירין ניתנות על ידי אגון הבריאות העולמי (WHO), איגוד הלב האמריקאי (AHA) ואיגוד השבץ האמריקאי (ASA).

סייע בהכנת הכתבה ד"ר דוד פרג, קרדיולוג בכיר ומנהל היחידה לטיפול נמרץ-לב במרכז הרפואי מאיר בכפר סבא

עדכון אחרון: נובמבר 2021