פגיעה בכליות מהווה סיבוך שכיח של מחלת הסוכרת. מחלת כליות כרונית בסוכרת נוטה להתקדם עם הזמן, ובשלבים המאוחרים עלולה להוביל לכדי אי ספיקת כליות סופנית הדורשת טיפול בדיאליזה ו/או השתלת כליה.

מטרת הטיפול במחלת כליות כרונית בסוכרת היא למנוע ולהאט משמעותית את התקדמות המחלה וכן למנוע התפתחות של סיבוכיה, תחלואה קרדיווסקולרית ואף תמותה. "ככל שהטיפול יתחיל בשלב מוקדם יותר של מחלת הכליות – כך הסיכוי להשיג תוצאות אלו גבוה יותר", מסבירה ד"ר נעמי לוין יינה, מנהלת המערך לנפרולוגיה ויתר לחץ דם במרכז הרפואי ברזילי וראש החוג למחלת כליות כרונית ונפרולוגיה בקהילה באיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם.

בבסיס הטיפול חשוב לשנות את אורח החיים ולהקפיד על אורח חיים בריא, הכולל תזונה מותאמת, שמירה על משקל תקין, הפסקת עישון, פעילות גופנית סדירה ושינה טובה. בנוסף, יש לטפל בכל גורמי הסיכון הנוספים שעלולים להחמיר את מחלת הכליות, כגון יתר לחץ דם, עודף שומנים בדם, השמנת יתר, מחלות לב וכדומה. "קיימת חשיבות רבה ביותר לאיזון מיטבי של הסוכרת. ככל שהסוכרת תהיה מאוזנת יותר – כך הסיכוי להתקדמות מחלת הכליות פוחת", מבהירה ד"ר לוין יינה.

קיימות מספר קבוצות תרופות שהוכח במחקרים גדולים כי מעבר להשפעתן על איזון הסוכרת ולחץ הדם – הן בעלות השפעה חיובית על הכליות והלב, עם הפחתה משמעותית בהתקדמות הנזק הכלייתי וסיבוכים קרדיווסקולריים, ותרופות אלה מומלצות למטופלים עם מחלת כליות כרונית בסוכרת, בכפוף להמלצות הרופאים המטפלים.

המסלול ההמודינאמי: תרופות המעכבות את המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

הקו הראשון של תרופות הניתנות לחולים עם מחלת כליות סוכרתית הוא בתרופה המעכבת את ציר ההורמונים רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. התרופות בקבוצנ זו שדמות דגש על המסלול הביולוגי ההמודינאמי. ישנן שתי קבוצות תרופות עיקריות המעכבות את ציר הורמונאלי זה, אשר משמשות גם לטיפול ביתר לחץ דם וגם להגנה כלייתית, ומחקרים מצאו כי נטילתן מובילה להפחתה בהפרשת האלבומין לשתן והאטת קצב הדרדרות מחלת הכליות:

• קבוצת מעכבי האנזים ACE: למשל קפטופריל, בנזפריל, אנאלפריל, ליזינופריל, רמיפריל, וכדומה.

• קבוצת מעכבי הקולטן לאנגיוטנסין 2 (ARB): למשל לוסרטן, קנדסרטן, ולסרטן, אירבסרטן, וכדומה.

התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי.

עוד על תרופות מקבוצת מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין

המסלול המטבולי: תרופות מקבוצת מעכבי SGLT-2

תרופות מקבוצת 'מעכבי SGLT-2' פותחו במקור להורדת רמת הסוכר בדם. התרופות בקבוצה זו פועלות במסלול ביולוגי מטבולי, ומשפיעות בפעילותן על תעלה מיוחדת בכליות, אשר סופגת חזרה סוכר ונתרן למחזור הדם. עיכוב התעלה על ידי התרופות בקבוצה זו מביא לירידה בספיגת הסוכר והנתרן בכליות חזרה לדם וכך מעלה את הפרשתם בשתן. באופן זה, רמת הסוכר בדם יורדת. בנוסף, גם ספיגת הנתרן בכליות יורדת, וחלה ירידה מתונה בלחץ הדם. במחקרים גדולים עם תרופות אלו נמצא כי בנוסף להשפעתן על איזון הסוכרת, ישנה הפחתה משמעותית באירועים קרדיווסקולריים, אשפוזים עקב אי ספיקת לב וכן האטה משמעותית בקצב התקדמות מחלת הכליות, הפחתה בסיכוי להגעה לדיאליזה ולעיתים גם ירידה בתמותה.

בישראל קיימות שתי תרופות ממשפחה זו – פורסיגה וג'רדיאנס, שאושרו באופן ספציפי לטיפול במחלת כליות כרונית. תרופות אלו קיימות גם בכדורים משולבים עם מטפורמין (קסיגדואו המשלב פורסיגה ומטפורמין וג'רדיאנס דואו, המשלב ג'רדיאנס ומטפורמין בכדור אחד).

במטה אנליזה שפורסמה על ידי חוקרים מארה"ב, ישראל, יפן, קנדה ובריטניה בינואר 2019 בכתב העת Lancet, סוכמו שלושה מחקרים בהם השתתפו מעל 34,000 חולים עם סוכרת מסוג 2. במחקרים אלו נמצא כי תרופות מקבוצת 'מעכבי SGLT-2' מפחיתות בכ-45% הסיכון לפגיעה כלייתית. במטה אנליזה נוספת שפורסמה בנובמבר 2022 בכתב העת Lancet, נמצא כי טיפול במעכבי SGLT-2 מפחית החמרה של מחלת הכליות לא רק בסוכרתיים עם מחלות לב, אלא גם בסוכרתיים ללא מחלות לב, עם עדות למחלת כליות. על סמך מחקרים אלו ואחרים, התרופות מקבוצה זו מותוות היום לחולים עם סוכרת ומחלת כליות כרונית המפרישים אלבומין בשתן ולחולים עם אי ספיקת לב, בהתאם לקריטריונים שונים.

פורסיגה

התרופה 'פורסיגה' או 'פורקסיגה' (Forxiga) המכילה את החומר הפעיל דפגליפלוזין (Dapagliplozin) היא התרופה הראשונה ממשפחת 'מעכבי SGLT-2' שאושרה לשיווק על ידי רשות התרופות האירופית (EMA) בשנת 2012. התרופה אושרה באוקטובר 2019 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) בהתוויה ייעודית להפחתת הסיכון לאשפוז על רקע אי ספיקת לב, בקרב סוכרתיים שאובחנו עם מחלה לבבית, לאחר שנמצא כי היא מפחיתה את הסיכון לאי ספיקת לב ב-27%, בהשוואה לטיפול דמה. באוקטובר 2021 התרופה אושרה על ידי מינהל התרופות האמריקאי בהתוויה ייעודית לבוגרים עם מחלת כליות כרונית גם ללא אבחון מקביל בסוכרת סוג 2 ו/או במחלת לב. התרופה פורסיגה קיימת גם בשילוב עם מטפורמין בשחרור מושהה ומשווקת בטבליה בשם קסיגדואו (Xigduo).

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות במינון של 10 מ"ג ליום. קיים גם מינון מופחת של 5 מ"ג. מומלץ ליטול את התרופה באותה השעה מדי יום.

סל התרופות:  התרופה כלולה בסל הבריאות בישראל לשלוש קבוצות מטופלים:

1. מאובחנים עם סוכרת סוג 2 ועם המוגלובין מסוכרר HbA1C מעל 7% יחד עם עדות למחלת לב אסכמית, אוטם שריר לב, ניתוח מעקפים או מחלת כליות המוגדרת עם ערכי UACR (יחס אלבומין/קריאטינין בשתן) מעל 30 מ"ג לגרם או מדד תפקודי כליות eGFR נמוך מ-60 מ"ל לדקה;

2. מאובחנים עם אי ספיקת לב לאחר מיצוי טיפול מיטבי;

3. מאובחנים עם מחלת כליות כרונית, כשמדד תפקודי כליות eGFR בערכים של 45-20 מ"ל לדקה עם או ללא אלבומינוריה, וכן כשמדד תפקודי הכליות בערכים של 90-45 מ"ל לדקה ומאובחנת אלבומינוריה עם ערכי UACR (יחס אלבומין-קראטינין בשתן) מעל 200 מ"ג לגרם, תחת טיפול בתרופות המעכבות את המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון: מעכבי ACE או מעכבי הקולטן לאנגיוטנסין 2 (ARB);

תופעות לוואי: על פי רוב, הטיפול בתרופה אינו כרוך בתופעות לוואי. תופעות לוואי שכיחות יחסית כוללות זיהום פטרייתי בנרתיק בנשים, תכיפות או ריבוי במתן שתן, זיהום בדרכי השתן, צמא, השתנה לילית, יובש בפה וירידת משקל. לעיתים נדירות עלולות להיות תופעות לוואי חמורות יותר, כגון התייבשות, זיהום חמור בדרכי השתן וחמצת קשה. מצבים אלו ניתנים למניעה על ידי הקפדה על שתיה מספקת, ובמצבים בהם עלולה להיות התייבשות, נדרשת הפסקת התרופה למספר ימים (למשל על רקע צום ממושך, ניתוח, מחלת חום, שלשול, וכדומה).

ג'ארדיאנס

התרופה ג'ארדיאנס היא תרופה נוספת מקבוצת 'מעכבי SGLT-2' שמכילה את החומר הפעיל אמפגליפלוזין (Empagliflozin). תרופה זו אושרה על ידי רשויות הבריאות לראשונה כתרופה עם התוויה קרדיווסקולרית לחולי סוכרת, להפחתת תמותה ממחלות לב וכלי דם בקרב חולי סוכרת סוג 2 הסובלים במקביל ממחלות לב, וזאת לאחר שהוכחה כיעילה בהפחתה של 38% בתמותה ממחלות לב וכלי דם. התרופה מאושרת גם לטיפול באי ספיקת לב. בארה"ב אישר מינהל התרופות האמריקאי בספטמבר 2023 את התרופה למאובחנים עם מחלת כליות כרונית גם ללא סוכרת סוג 2 ו/או מחלת לב.

התרופה ג'ארדיאנס קיימת גם בשילוב עם מטפורמין בשחרור מושהה ומשווקת בטבליה בשם ג'ארדיאנס דואו (Jardiance Duo).

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות מצופות במינון של 10 מ"ג ליום. לעיתים מעלים את המינון ל-25 מ"ג ליום.

סל התרופות:  התרופה כלולה בסל הבריאות בישראל לשלוש קבוצות מטופלים:

1. מאובחנים עם סוכרת סוג 2 ועם המוגלובין מסוכרר HbA1C מעל 7% יחד עם עדות למחלת לב אסכמית, אוטם שריר לב, ניתוח מעקפים או מחלת כליות המוגדרת עם ערכי UACR (יחס אלבומין/קריאטינין בשתן) מעל 30 מ"ג לגרם או מדד תפקודי כליות eGFR נמוך מ-60 מ"ל לדקה;

2. ילדים מאובחנים עם סוכרת סוג 2 בגיל 10 ומעלה.

3. מאובחנים עם אי ספיקת לב לאחר מיצוי טיפול מיטבי;

4. מאובחנים עם מחלת כליות כרונית, כשמדד תפקודי כליות eGFR בערכים של 45-20 מ"ל לדקה עם או ללא אלבומינוריה, וכן כשמדד תפקודי הכליות בערכים של 90-45 מ"ל לדקה ומאובחנת אלבומינוריה עם ערכי UACR (יחס אלבומין-קראטינין בשתן) מעל 200 מ"ג לגרם, תחת טיפול בתרופות המעכבות את המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון: מעכבי ACE או מעכבי הקולטן לאנגיוטנסין 2 (ARB);

תופעות לוואי: על פי רוב הטיפול נסבל היטב ואינו כרוך בתופעות לוואי. תופעות לוואי שכיחות יחסית כוללות זיהום פטרייתי בנרתיק בנשים, תכיפות או ריבוי במתן שתן, זיהום בדרכי השתן, צמא, השתנה לילית, יובש בפה וירידת משקל. לעיתים נדירות עלולות להיות תופעות לוואי חמורות יותר, כגון התייבשות, זיהום חמור בדרכי השתן וחמצת קשה. מצבים אלו ניתנים למניעה על ידי הקפדה על שתיה מספקת ובמצבים בהם עלולה להיות התייבשות, הפסקת התרופה למספר ימים (למשל על רקע צום ממושך, ניתוח, מחלת חום, שלשול, וכדומה).

המסלול הדלקתי-פיברוטי: קרנדיאה, מעכב לא סטרואידלי לקולטן למינרלוקורטיקואידים

התרופה 'קרנדיאה' (Kerendia) המכילה את החומר הפעיל פינרנון (Finerenone) משתייכת לקבוצת התרופות ממשפחת מעכבי הקולטן למינרלקורטיקואידים שאינם סטרואידלים (nsMRA, קיצור של non steroidal Mineralcorticoid Receptor Antagonists), וייחודה בכך שאינה במבנה של סטרואיד, מה שמביא להפחתה בתופעות הלוואי שלה, והופך אותה ספציפית יותר לקולטן. התרופה שמה דגש בפעילותה הביולוגית על הפחתת תהליכים דלקתיים ופיברוטיים בכליות.

קרנדיאה היא התרופה הראשונה בקבוצה זו שאושרה ביולי 2021 על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) בהתוויה ייעודית למאובחנים עם סוכרת ומחלת כליות כרונית, לצורך האטת התקדמות מחלת הכליות.

קישור התרופה לקולטן למינרלוקורטיקואידים מוביל לעליה בהפרשת הנתרן בשתן, לירידה בצבירת הנוזלים בגוף ולירידת לחץ דם. בנוסף להשפעות אלו, התרופה הוכחה במחקרים גדולים כבעלת אפקט מגן על הכליות והלב, עם ירידה משמעותית בשיעור אירועים קרדיווסקולריים וכלייתיים. מחקר שפורסם בדצמבר 2020 בכתב העת New England Journal of Medicine הקרוי מחקר Fidelio, מצא כי במעקב שנמשך לפרק זמן חציוני של 2.6 שנים – התרופה מפחיתה ב-18% את הסיכון לפגיעה כלייתית חמורה, הכוללת ירידה של מעל 40% בקצב הסינון הגלומרולרי, הגעה לדיאליזה או תמותה על רקע לבבי/כלייתי. מחקר נוסף שפורסם בדצמבר 2021 בכתב העת New England Journal of Medicine הקרוי מחקר Figaro, מצא עוד כי במעקב לפרק זמן חציוני של 3.4 שנים – הטיפול בתרופה מלווה בירידה של 13% בסיכון לאירוע לבבי, והיא מפחיתה ב-29% את הסיכון לאשפוז על רקע אי ספיקת לב.

אופן נטילה: התרופה ניתנת בטבליות מצופות במינון של 10 או 20 מ"ג ליום. המינון הראשוני נקבע בהתאם לתפקוד הכליות עפ"י בדיקות דם. כעבור חודש חוזרים על בדיקות הדם ובהתאם לתוצאות מחליטים על העלאת המינון או הפחתתו.

סל התרופות: התרופה כלולה בסל הבריאות בישראל למאובחנים עם מחלת כליות כרונית וסוכרת סוג 2 עם בדיקת יחס אלבומין לקריאטינין בשתן של מעל 300 מ"ג לגרם למרות טיפול במעכבי SGLT-2 במשך לפחות ארבעה שבועות, או למאובחנים שלא יכולים לסבול את הטיפול במעכבי SGLT-2 עקב תופעות לוואי או קונטרה-אינדיקציה אחרת: קטטר קבוע בשלפוחית השתן, אירוע קטואצידוזיס בעבר, זיהומים גניטליים חמורים או חוזרים ומטופלים עם מחלת כלי דם היקפית חמורה הנמצאים בסכנה לכריתת גפה.

תופעות לוואי: על פי רוב, הטיפול בתרופה נסבל היטב, ואינו כרוך בתופעות לוואי. תופעת הלוואי השכיחה יחסית כוללת רמת אשלגן גבוהה בדם (היפרקלמיה). לרוב, הפסקה זמנית למספר ימים של התרופה עד לירידת האשלגן מאפשרת חידוש הטיפול במינון נמוך יותר, תוך נקיטת אמצעים לצמצם את עליית האשלגן (כגון דיאטה דלת אשלגן וטיפול בקושרי אשלגן, משתנים וכיוב'). לעיתים עשויה להתפתח גם ירידה ברמת הנתרן בדם (היפונתרמיה), ויתכנו גם עלייה קלה בחומצה אורית בדם, ולחץ דם נמוך (תת לחץ דם).

הנחיות לטיפול במטפורמין

חשוב לציין כי מטפורמין (גלוקומין, גלוקופאז) הינה תרופה חשובה לאיזון של חולים עם סוכרת מסוג 2. בניגוד למה שנטען לעיתים כי מטפורמין עלול לגרום לפגיעה בכליות – התרופה אינה עושה זאת, אולם לאחר שנגרמת פגיעה כלייתית חריפה מסיבה אחרת, התרופה עלולה להצטבר בדם ולא להיות מופרשת מספיק בשתן, ובכך לגרום לסיבוך נדיר אך מסוכן הקרוי 'קטואצידוזיס' ובעברית: חמצת לקטית, מצב שבו חומציות הדם עולה משמעותית, שעשוי להיות מסכן חיים, אשר דורש אשפוז וטיפול דחופים. כדי למנוע סיבוך זה, במצבים שבהם עלולה להיות התייבשות (למשל על רקע חום, שלשול, הקאה, צום ממושך וכדומה), חשוב במקרה של פגיעה כלייתית וסוכרת להפסיק את הטיפול במטפורמין למספר ימים ולחדשו לאחר שהמצב חולף. בנוסף, כאשר תפקוד הכליות יורד, יש להפחית את מינון המטפורמין, וכאשר מדד תפקודי הכליות ה-eGFR יורד מתחת ל-30 מ"ל לדקה – יש להפסיק את הטיפול בתרופה זו.

עוד על מחלת כליות כרונית בסוכרת

ד"ר נעמי לוין יינה היא מנהלת המערך לנפרולוגיה ויתר לחץ דם במרכז הרפואי ברזילי וראש החוג למחלת כליות כרונית ונפרולוגיה בקהילה באיגוד הישראלי לנפרולוגיה ויתר לחץ דם

עדכון אחרון: מארס 2024