PML (קיצור של Progressive multifocal leukoencephalopathy) היא דלקת מוח נגיפית נדירה אך מסוכנת, שבמקרים של אבחון מאוחר וטיפול לא מתאים עלולה לגרום לנכות קשה ולמוות.

PML נגרמת בעקבות חדירה של וירוס ה-JC למוח. וירוס ה-JC (או בקיצור JCV) הוא זיהום נפוץ ולמעלה ממחצית מהאוכלוסייה נדבקה בווירוס ונושאת אותו בגוף. באופן רגיל וירוס ה-JC נמצא תחת שליטה על-ידי מערכת החיסון ואינו גורם לנזק, אבל כאשר קיימת פגיעה במערכת החיסונית כמו ירידה במספר תאי הדם הלבנים - אם בגלל מחלה או בגלל טיפול תרופתי - נפגמת יכולת הגוף להילחם בווירוס, ואז ייתכן שהזיהום יוביל לפעילות דלקתית והרס ברקמות המוח, שתוצאותיה עלולות להיות פגיעה קטלנית במוח ופגיעות נוירולוגיות כגון דמנציה, עיוורון ושיתוק.

מה הקשר בין טרשת נפוצה ל-PML?

טרשת נפוצה היא מחלה בה תאי מערכת החיסון של הגוף תוקפים את מעטפת המיאלין במוח וחוט השדרה, השכבה השומנית המגנה על תאי העצב. כדי למנוע פגיעה זו, התרופות לטרשת נפוצה משפיעות על תפקוד המערכת החיסונית בדרכים שונות. חלק מהתרופות מונעות מתאי מערכת החיסון מלחצות את מחסום הדם-מוח (ה-BBB) ולהגיע אל המוח וחוט השדרה. אחרות "כולאות" חלק מהתאים בבלוטות הלימפה, מפחיתות בכוונה את כמות הלימפוציטים - תאי דם לבנים של מערכת החיסון שנלחמים במזהמים המאיימים על הגוף, מווסתות את יכולת המערכת החיסונית לייצר פעילות דלקתית ועוד.

בעוד שמניפולציות אלו על המערכת החיסונית יעילות בהפחתת כמות ההתקפים במחלת הטרשת הנפוצה והאטת התקדמות המחלה, דיכוי מערכת החיסון עלול להוביל לפגיעות של הגוף למזהמים, ובין היתר להפעלתו של ה-JCV אם הוא קיים בגוף.

אילו תרופות לטרשת נפוצה עלולות לגרום ל-PML?

ה-PML עלתה למודעות בעיקר כתופעת לוואי נדירה של התרופה הוותיקה לטרשת נפוצה טיסברי. זמן מה לאחר כניסתה לשוק של הטיסברי החלו להופיע עוד ועוד מקרים של סיבוך ה-PML. ברגע שתופעת הלוואי זוהתה כקשורה לטיסברי, התרופה ירדה מהמדפים ולאחר מכן חזרה בשילוב תוכנית מעקב וניהול סיכונים כנגד ה-PML. נכון למארס 2016, חברת ביוג'ן, המפתחת והמשווקת של טיסברי, דיווחה על 638 מקרים של PML בקרב מטופלים שקיבלו את התרופה.

מלבד טיסברי, גם התרופות החדשות יותר - גילניה, למטרדה וטקפידרה - עלולות להעלות סיכון ל-PML. עד מארס 2017 דווח על שלושה מקרים ודאיים של PML בקרב מטופלים שקיבלו את התרופה האוראלית גילניה, שלא קיבלו טיפול קודם בתרופה טיסברי. בסוף שנת 2015 הסוכנות האירופאית לתרופות (EMA) פרסמה הנחיות לטיפול בגילניה, במטרה לצמצם את הסיכון לתופעות הלוואי המסוכנת, לפיהן המטופלים יעברו בדיקות מוקדמות לפני הטיפול בגילניה ויהיו במעקב תדיר תוך כדי הטיפול, כדי לאפשר זיהוי מוקדם וטיפול מהיר במקרים של PML.

גם למטופלים הנוטלים את התרופה האוראלית החדשה טקפידרה סיכון מוגבר ל-PML. המקרה הראשון של PML תחת טקפידרה דווח באוקטובר 2014. נכון למארס 2017, דווחו ארבעה מקרים של PML תחת הטיפול בטקפידרה, האחרון דווח בדצמבר 2015.  

נכון לפברואר 2017, לא דווחו מקרי PML בקרב אנשים שקיבלו את התרופה החדשה למטרדה. עם זאת, הטיפול בלמטרדה פוגע במערכת החיסון באופן שעלול לגרום להתפתחות PML ולכן גם המטופלים בתרופה זו צריכים להקפיד על המעקב שדורש הנוירולוג ולהפגין ערנות לתסמינים מחשידים. חשובה אף יותר הזהירות במידה והלמטרדה ניתנת לאחר טיפול בטיסברי.

מהם התסמינים של PML?

התסמינים של PML עשויים להיות דומים לתסמינים המופיעים בהתקף של טרשת נפוצה ולכן עלולים לבלבל ולהקשות על האבחון של הזיהום.

מדובר בתסמינים מגוונים המתפתחים במשך ימים או שבועות וכוללים: חולשה גוברת בצד אחד של הגוף או גפיים מסורבלות, הפרעות בראייה ושינויים בחשיבה, בזיכרון, בדיבור, בתקשורת ובהתמצאות שמובילים לבלבול ולשינויים באישיות.

במידה שהמטופל חש בכל החמרה במצבו  - החמרה של תסמינים מוכרים או הופעה של תסמינים חדשים - עליו לעדכן את הנוירולוג המטפל בו מוקדם ככל שניתן.

איך מפחיתים סיכון ל-PML?

PML עלולה להתפתח כאשר קיים שילוב של שני מצבים: נוכחות של וירוס ה-JC בגוף ופגיעה במערכת החיסון.

כאשר אדם נדבק בווירוס ה-JC הוא מפתח נוגדנים כנגדו, אותם ניתן לזהות בדם באמצעות בדיקת דם. במידה שהתוצאה היא שלילית, כלומר אין נוגדנים ל-JCV, ההנחה היא שאין נוכחות של הווירוס.

תוצאות שליליות לבדיקת נוגדנים ל-JCV הן אומנם מעודדות ומפחיתות משמעותית את הסיכון לפתח PML, אך הן לא שוללות לחלוטין את הסיכון שהמטופל יפתח את הזיהום המסוכן. ייתכן שמיד לאחר הבדיקה השלילית המטופל ייחשף לווירוס ותיווצר עלייה מחדש בסיכון. ייתכן גם שתוצאות הבדיקה שיתקבלו יהיה שליליות למרות נוכחות של הווירוס – תוצאה שלילית שגויה שעלולה להתקבל במקרים נדירים - עד 3% מהבדיקות.

בדיקת דם לנוגדנים לווירוס ה-JC, מבוצעת כיום באופן שגרתי לכלל המאובחנים עם טרשת נפוצה שאצלם נשקלת האפשרות להתחיל טיסברי, כחלק מתוכנית הבטיחות. לאחר תחילת הטיפול נהוג לחזור על בדיקת הדם אחת ל-6 חודשים ובמקרים של חשש גבוה יותר - כמו אצל מטופלים שקיבלו כימותרפיה  בעבר - אפילו אחת ל-3 חודשים, כדי לבחון האם הייתה חשיפה לווירוס מאז הבדיקה האחרונה, ובמידה שהייתה לעדכן את הסיכון ל-PML ולקבל החלטות טיפוליות בהתאם. לגבי שאר התרופות, נכון להיום בדיקת הדם לזיהוי ה-JCV אינה מחייבת ותלויה בשיקול דעתו של הנוירולוג המטפל.

בנוסף לבדיקות דם לנוגדנים לווירוס ה-JC, על המטופלים בתרופות שנקשרו ל-PML להיות תחת מעקב קבוע במסגרתו יעברו ספירת דם מלאה (CBC), הכוללת בדיקת לימפוציטים. כחלק מן המעקב יש להקפיד גם על הבדיקה הנוירולוגית הקבועה אצל הנוירולוג המטפל וכן על ביצוע MRI בהתאם להנחיות הנוירולוג. סריקת ה-MRI יכולה להציג ממצאים המעידים על PML עוד לפני שמופיעים התסמינים הנוירולוגים, אז הזיהוי המוקדם משפר את יכולת הטיפול ב-PML. לכן במקרים מסוימים, יבקש הנוירולוג ביצוע סריקות MRI בתדירות גבוהה מהמעקב השגרתי המקובל.

וכמובן - על המטופל לעדכן את הנוירולוג המטפל בכל שינוי במצב הרפואי, כדי שניתן יהיה לאבחן PML מוקדם ככל הניתן.

איך מאבחנים PML?

מכיוון שהסימנים הראשונים של PML עלולים להתפרש בטעות כהתקף טרשת נפוצה ולהוביל לעיכוב באבחון הזיהום המסוכן, כל נגע חדש שנצפה ב-MRI וכל תמונה קלינית שיכולה להתפרש כהתקף בקרב מטופלים שמקבלים את התרופה טיסברי ותרופות נוספות העלולות לגרום ל-PML צריכים להעלות חשד ל-PML אצל הנוירולוג, בעיקר כשהטיפול ממושך יותר. זאת גם אם הבדיקות לווירוס ה-JC יצאו שליליות.

במידה שקיים חשד ל-PML המטופל יעבור סריקת MRI באופן מיידי והטיפול בתרופה יופסק עד שתישלל דלקת המוח הנגיפית. כדי שתהיה נקודת התייחסות תבוצע סריקת MRI לפני תחילת השימוש בתרופה (לרוב בטווח של שלושה חודשים). האימות למחלת PML מתבצע בדיקור מותני ובדיקת נוזל השדרה לנוכחות נגיפי JCV בבדיקת PCR במעבדה.

הקו המנחה את הטיפול ב-PML הוא שיקום המערכת החיסונית מהר ככל שניתן. ישנן מספר אסטרטגיות טיפוליות והנוירולוג יחליט על הנכונה ביותר, בהתאם לממצאי ה-MRI וממצאים נוספים כגון ההחמרה בבדיקה הנוירולוגית, רמות ה-JCV בנוזל חוט השדרה ועוד.

חשוב לציין כי אצל מטופלים אצלם מאובחן PML ממש בתחילתו, עצירת השימוש בתרופה וסילוקה המהיר מהגוף יכולים למזער את הנזק הפוטנציאלי מהתעוררות הנגיף.

ד"ר יובל כרמון הוא מנהל המרפאה לנוירואימנולוגיה וטרשת נפוצה בבית החולים מאיר ומנהל בקהילת טרשת נפוצה באתר כמוני

ערן ברקוביץ' הוא פסיכולוג רפואי מומחה ומנהל קהילת טרשת נפוצה בכמוני ומנהל בקהילת טרשת נפוצה באתר כמוני

עדכון אחרון: מאי 2017