טרשת נפוצה היא מחלה כרונית אוטואימונית, בה מערכת החיסון אשר אמורה להגן עלינו תוקפת את המיאלין - השכבה השומנית המבודדת ומגנה על תאי העצב במערכת העצבים המרכזית (המוח וחוט השדרה). משמעות האיבוד של החומר המבודד היא פגיעה ביכולת של העצבים להעביר מידע. למרות חידושים רבים בטיפול התרופתי כנגד המחלה, המאבק העולמי בה טרם הוביל לפיתוח טיפולים שמרפאים אותה לחלוטין ומשקמים את נזקיה.

מחקרים שפורסמו לאחרונה מעלים את האפשרות כי מהפך בטיפול עשוי לבוא מכיוון תאי הגזע - טיפול שצובר תאוצה במחקרים שונים שנערכים ברחבי העולם, בין השאר בישראל.

מחקר שהחל לפני כשנה בבית החולים הדסה עין-כרם בירושלים מצביע על האפשרות לשקם פגיעות במערכת העצבים המוחית של חולים בטרשת נפוצה באמצעות תאי גזע ממקור עצמי, לשנות את מהלך המחלה ולמנוע נכויות. לפי ממצאים ראשונים, הטיפול הצליח להוביל בקרב חלק מהנבדקים לשיפור משמעותי בתפקוד המוטורי. 

בעוד המחקרים לפיתוח טיפולים תרופתיים לטרשת נפוצה פורחים בשנים האחרונות, הודות לתחרות בין חברות התרופות, המחקר בתאי גזע  סובל מהעדר תמיכה כספית. למען הפרויקט בהדסה - המקודם בתמיכת קרנות מחקר של הדסה ושל החוקר הראשי, פרופ' דימיטריוס קרוסיס, מנהל המרכז לטרשת נפוצה בבית החולים ויו"ר החברה הישראלית לנוירואימונולוגיה - החל לפני כשלושה חודשים קמפיין גיוס תרומות בסך מיליון דולר בשם "העוגן שלי". מטרת הקמפיין להרחיב את המחקר ולאפשר את השתתפותם של 48 חולים, במטרה לבחון את השפעתו הרפואית של הטיפול שבפיתוח. שאלנו את פרופ' קרוסיס על מהלך המחקר ומשמעותו עבור אנשים המתמודדים עם טרשת נפוצה בהווה ובעתיד לבוא.

מה בודק המחקר?

המחקר בוחן את הטיפול בתאי גזע המוזרקים לנוזל שבחלל חוט השדרה לצורך שיקום תאים במערכת העצבים שנפגעו על רקע טרשת נפוצה. הוא החל לפני שנה ומתוכנן לכלול 48 נבדקים.

המדובר במחקר כפול סמיות (double blind) המשווה את הטיפול לטיפול דמה: המטופלים מחולקים באופן רנדומאלי לשתי קבוצות, מבלי שהם או המטפלים בהם/ החוקרים יודעים לאיזו קבוצה הם שייכים. אחת הקבוצות מקבלת טיפול בהזרקה של מנת תאי גזע והשנייה מקבלת הזרקה רק של הנוזל הפיזיולוגי המשמש פלטרפורמה להכנסת תאי הגזע לגוף (הקרוי בלעז vehicle), שאין לו השפעה רפואית כלשהי.

בקבוצת המחקר, חלק מהמטופלים מקבלים את מנת תאי הגזע בזריקה ישירה לנוזל חוט השדרה, תחת שיקוף, ואחרים מקבלים את המנה בהזרקה לווריד, שהיא השיטה המקובלת בעולם למתן תאי גזע. תאי הגזע מוזרקים לנוזל חוט השדרה בגישה ייחודית שפותחה בהדסה, ומטרתה לאפשר הגעה של תאי הגזע לכמה שיותר נגעים במוח שנגרמו על רקע הטרשת הנפוצה, לשקם ולחדש את תאי המיאלין ואולי אף לדכא את הפעילות הדלקתית האופיינית במחלה. התאים מוזרקים במנה בודדת או במספר מנות (כדי לבחון את ההבדלים ביעילות בין טיפול בודד לריבוי טיפולים) במשך חצי שנה.

"הנבדקים עוברים מעקב קפדני בשיטות משוכללות של הדמיה ובאמצעות מכשור אלקטרופיזיולוגי וכן מבדקים קוגניטיביים, כדי להעריך באופן אובייקטיבי את יכולת התיקון (רגנרציה) של תאי הגזע על המוח במקרה של טרשת נפוצה", מסביר פרופ' קרוסיס.

כעבור חצי שנה מקבלים כל החולים שסווגו בתחילה לקבוצת טיפול הדמה מנה של תאי גזע, כך שלמעשה כל הנבדקים המשתתפים במחקר זוכים בשלב כלשהו בטיפול החדשני ללא עלות. גם החולים שסווגו לקבוצת המחקר, וטופלו מלכתחילה בתאי גזע, מקבלים כעבור חצי שנה טיפולים במנה נוספת, בהתאם למצבם.

באילו תאי גזע נעשה שימוש במחקר החדש?

המחקר עושה שימוש בתאי גזע מזנכימליים (MSCs, קיצור של Mesenchymal Stem Cells) שהם תאי גזע בוגרים שנאספים ממקור עצמי - ממח העצם של המטופל. תאים אלה עשויים להפוך לתאי עצם (אוסטאוציטים), תאי שומן (אדיפוציטים) ותאי סחוס (כונדרוציטים) ובסביבות מסוימות הוכח כי הם הופכים גם לנוירונים, תאי מערכת העצבים, ומשקמים רקמות מוח פגועות, כפי שנצפה גם בקרב נפגעי מוח מאירועי טראומה ונפגעי שבץ מוחי.

ישנם מחקרים שבוחנים את השימוש בתאי גזע מסוגים נוספים לטיפול בטרשת נפוצה, למשל בהזרקה של תאי גזע המטופויאטיים שנאספים ממערכת הדם ומסוגלים גם כן להתמיין בהמשך לתאים שונים בגוף, לרבות תאי עצבים ותאים של מערכת החיסון. לדברי פרופ' קרוסיס, "עוד בשנת 1990 ביצענו מחקרים בתאים המטופויאטיים בעכברים עם מודל של טרשת נפוצה, אבל כדי לקבל השתלה של תאים אלה יש צורך בהרס מקדים של המערכת החיסונית הקיימת באמצעות כימותרפיה, שעשוי להיות מסוכן". טיפול בתאי גזע המטופויאטיים נבחן היום בעיקר לחולים קשים יותר של טרשת נפוצה עם פעילות דלקתית גבוהה במיוחד.

מחקרים בשנים האחרונות מאפשרים להפיק תאי גזע מתאים של בוגרים, לרבות תאי שומן, תאי דם ויסתי ואף תאים משיני חלב שעברו תהליך שינוי בתנאי מעבדה, ולדברי פרופ' קרוסיס, "ייתכן שתאי שומן ישמשו מקור נוסף לתאי גזע בעתיד. כרגע הניסיון שלנו מצטבר עם תאי גזע מזנכימליים ממח העצם".

למי מתאים הטיפול שנחקר?

הטיפול בתאי גזע לטרשת נפוצה נחקר במטרה להתאים בעתיד לכל אדם עם טרשת נפוצה. המחקר הנוכחי בוחן את יעילות הטיפול בנבדקים עם מחלה מתקדמת. למחקר מגויסים חולי טרשת נפוצה בקריטריונים ברורים שמאובחנים כחולים מעל לשלוש שנים, בגילי 25 עד 65, גברים ונשים, עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית (ראשונית או משנית), כשקיימת עדות לפעילות של טרשת נפוצה במהלך שלושת החודשים לפני הזרקת תאי הגזע, כשמדד הנכות EDSS בערך של 3 עד 6.5 נקודות, וכשמתועד כשל בטיפולים התרופתיים הזמינים כיום לטרשת נפוצה בקו ראשון ושני.

במחקר לא נכללים חולים הסובלים במקביל ממחלת לב, כליות או כבד וזיהומים פעילים, שעלולים לשבש את פירוש הממצאים, וכן חולים עם ירידה קוגניטיבית חמורה וחוסר יכולת להבין את הסכמתם לביצוע המחקר.

באיזה שלב מצוי המחקר החדש?

המחקר הנוכחי מהווה שלב 2B במסגרת השלבים המקובלים במחקרים קליניים בבני אדם הנדרשים לאישור טיפולים. המחקר כבר עבר את שלב בדיקת בטיחות הטיפול (שלב 1) בקרב 15 חולי טרשת נפוצה, שממצאיו פורסמו בינואר 2016 בכתב העת JAMA Neurology, ובהמשך את שלב בחינת היעילות ללא קבוצת ביקורת (שלב 2A), וכעת נבחנת למעשה יעילותו למול קבוצת ביקורת המטופלת בטיפול דמה. בשלב 3 – הוא השלב האחרון של הניסויים הקליניים – מבוצע מחקר כפול סמיות נרחב על הטיפול, אולם במקרה של תוצאות מספיק טובות בשלב המחקר הנוכחי, ייתכן ואלו יספקו את הרשויות כדי לאשר את הטיפול הנבדק.

האם כבר יש תוצאות למחקר?

שיקום תאי המיאלין באמצעות תאי גזע מזנכימליים עשוי, כך מקווים, להוביל לשיפור בכלל תסמיני המחלה, לרבות בתפקודים מוטוריים וקוגניטיבים כמו הליכה וזיכרון. בהדסה מספרים כי נבדקים שנכללו בשלבים מוקדמים של המחקר הצליחו להשתפר במצב המוטורי ברמה שבאה לידי ביטוי ביכולת לקום מכיסא גלגלים ולשוב להליכה.

תוצאות השלב הקודם במחקר, שפורסמו עוד באוקטובר 2010 בכתב העת JAMA Neurology, הצביעו על שיפור משמעותי בדרגת הנכות של חולים בטרשת נפוצה הודות לטיפול בתאי גזע. בשלב זה נכללו  15 נבדקים, ומהממצאים עולה כי יחד עם נבדקים נוספים חולי ניוון שרירים מסוג ALS שעברו אף הם את הטיפול הניסיוני, בחלוף שישה חודשים אובחנה ירידה של 12% בציון הממוצע של מדד הנכות EDSS מ-6.7 ל-5.9 נקודות. לדברי פרופ' קרוסיס, "מדובר בשיפור של קרוב לדרגה אחת בסקלת הדירוג, הכוללת שיתוק ופגיעות מוטוריות, ובטווחים הללו אלו שינויים משמעותיים. במעקב ארוך אחר הנבדקים מאותו שלב בניסוי, מעל ל-80% הגיבו בצורה חיובית לטיפול עם שיפור מוטורי, אם כי לא כולם באותה המידה".

הניסוי החדש - כאמור שלב 2B שמהווה שלב מתקדם בדרך לאישור הטיפול על ידי רשויות הבריאות - עדיין בתהליכי גיוס נבדקים, ולדברי פרופ' קרוסיס, אם זה יימשך כמתוכנן, תוך מעט יותר משנה צפויות להתפרסם תוצאות ראשוניות.

"כבר נאספו ממצאים ממטופלים שראינו אצלם שינויים, אם כי עדיין איננו יודעים לאיזו קבוצה משתייך כל נבדק" אומר פרופ' קרוסיס. "מההתרשמות שלנו ניתן לראות שינויים משמעותיים מאוד מבחינת התפקוד המוטורי, למשל חולים שלא יכלו ללכת והצליחו להרים רגליים. צריך להמתין עד לסוף הניסוי כדי לעבד את הממצאים". פרופ' קרוסיס מוסיף כי "הטיפול בתאי גזע ניתן גם במסגרת 'טיפול חמלה פתוח', לצד הניסוי, ואצל המטופלים שקיבלו אותו בדרך זו ראינו שיפורים מוטוריים משמעותיים, למשל אצל חולה בבריטניה וחולה נוסף אמריקאי מדאלאס, שהראו שיפור מוטורי משמעותי לאחר שסבלו משיתוק".

במסגרת המחקר יבדקו מדדים שונים כדי לאמוד את יכולתם המוטורית של הנבדקים והשינוי שחל בה בהשפעת הטיפול בתאי גזע, לרבות באמצעות בדיקה סטנדרטית של הליכות קצרות לטווחי מרחק של 10 מטר ו-100 מטר, ולדברי פרופ' קרוסיס, "אצל חלק מהנבדקים אפשר כבר לראות שיפור דרמטי במבדק זה".

כיצד ממומן המחקר החדש?

עלות המחקר הנוכחי כ-2.5 מיליון דולר, והוא אינו נתמך על ידי חברות תרופות, אלא על ידי קרנות המחקר של המרכז הרפואי הדסה ושל פרופ' קרוסיס. כמו כן, לפני כשלושה חודשים החל קמפיין לגיוס תרומות מרחבי העולם כדי להרחיב את המחקר ולהגיע ליעד שנקבע – 48 נבדקים עם טרשת נפוצה. עד כה גויסו 1.5 מיליון דולר למחקר, שמאפשרים טיפול בכ-30 חולים, וכל תוספת של נבדק דורשת השקעה של כ-50,000 דולר. פרופ' קרוסיס מבהיר כי אין צורך במתן תשלום כדי להשתתף במחקר, והכנסת נבדקים למחקר נעשית על פי קריטריונים ברורים וללא תשלום, כמקובל.

אילו מחקרים נוספים מבוצעים בעולם על תאי גזע לטרשת נפוצה?

בעולם מבוצעים כיום עשרות ניסויים נוספים שבוחנים שימוש בתאי גזע לוויסות המערכת החיסונית (ובכך מניעת הפגיעה של המערכת החיסונית במערכת העצבים המרכזית) באנשים עם טרשת נפוצה ו/או שיקום ובנייה מחדש של מעטפת המיאלין המגנה על סיבי העצב ואף שיקום תאי העצב שנפגעו. המחקרים בוחנים סוגים שונים של תאי גזע, בפרוטוקולים טיפוליים שונים של אופן מתן, גודל מנה ואופן נטילה (במנה בודדת או בריבוי מנות).

בגישה הייחודית שפותחה בהדסה מוזרקים תאי הגזע ישירות לנוזל חוט השדרה, ולדברי פרופ' קרוסיס, "מאחר ונגעי טרשת נפוצה מפוזרים על פני שטח גדול באזורים שונים במוח ובחוט השדרה, הזרקה ישירה לנוזל השדרה מאפשרת לתאי גזע להגיע ליותר מקומות". במחקרים אחרים שבוחנים טיפולים בתאי גזע, מקובל להזריקם במנה לווריד.

החודש פורסמו בכתב העת היוקרתי The Lancet ממצאים שהתקבלו ממחקר קליני שלב 2 שבחן בטיחות ויעילות של השתלת תאי גזע המטופויאטיים לנבדקים עם טרשת נפוצה התקפית-הפוגתית הסובלים ממחלה פעילה במיוחד. בטיפול זה נאספים תאי הגזע מהדם, ולאחר הרס של מערכת החיסון באמצעות טיפול כימותרפי אגרסיבי הם מוזרקים חזרה למטופלים, כדי שאלה יבנו מחדש את המערכת החיסונית, ללא "הזיכרון" של המערכת החיסונית הקודמת שתקפה את מערכת העצבים. הטיפול נמצא יעיל מאוד אך גם מסוכן מאוד, וזאת בשל הכימותרפיה האגרסיבית. ב-23 מתוך 24 נבדקים שקיבלו את הטיפול הייתה עצירה מוחלטת של התקפים והופעה של נגעים חדשים במוח לתקופה ארוכה. 8 מתוך 23 המטופלים חוו שיפור משמעותי בנכות 7.5 שנים לאחר הטיפול. מטופל אחד נפטר כתוצאה מהטיפול.

ייחודיות נוספת של המחקר בהדסה, בהבדל ממחקרים אחרים, היא ביכולת לבחון את יעילות הטיפול במנה בודדת של תאי גזע, כפי שמקובל ברוב העבודות המבוצעות בעולם, לבין ריבוי טיפולים של הזרקת מספר מנות תאי גזע.

האם הטיפול בתאי גזע עתיד להחליף את התרופות לטרשת נפוצה?

"כשהחל המחקר בתאי גזע לטרשת נפוצה, הייתה תחושה שאנחנו מתחרים בתרופות, ואולי מסיבה זו חברות התרופות חששו להשקיע בטיפול שאמור להחליף את התרופות שהן מפתחות, אך כיום מסתמן יותר ויותר שהמצב שונה", אומר פרופ' קרוסיס, "למעשה, במודל העתידי של הטיפול בטרשת נפוצה, אני מאמין שיהיה צורך בשילוב של תרופות שמדכאות את התהליך הדלקתי עם טיפול שיכול לסייע בחיות התאים, כמו הזרקת תאי גזע".