הבנה מעמיקה יותר באפקט אינקרטין INCRETIN בפתופיזיולוגיה של סוכרת סוג 2  T2DM, Type 2 diabetes mellitus הביאה לפיתוח תרופות חדשות כגון exenatideByetta®, אגוניסט של קולטן Glucagon Like Peptide-1GLP-1 שאושר על ידי ה-FDA האמריקאי בשנת 2005 ומעכבי האנזים Dipeptydil Peptidase (DPP4). SitagliptinJanuvia® ו-VidagliptinGalvus®, המשווקת רק באירופה.   אפקט אינקרטין בנבדקים בריאים וחולי T2DM   פגיעה בתפקוד תאי הבטא שבלבלב ובמספרם מאפיינים חולי T2DM, וכפי שעלה ממחקר UKPDSThe UK Prospective Diabetes study תהליכים אלה מידרדרים על אף טיפול בעזרת סולפונילאוריה, מטפורמין או אינסולין. אפקט אינקרטין, כלומר הגברת הפרשת אינסולין-תלוית גלוקוז על ידי פפטידים אינסולינוטרופיים מהמעי. מביניהם, GLP-1 וglucose dependent insulinotropic polypepetide (GIP), המופרשים מתאי K ו-L אנדוקריניים במעי בתגובה לעיכול נוטריינטים, נחשבים לעיקריים ויחד אחראים לעד 70-60 אחוז מהפרשת אינסולין לאחר ארוחה. העובדה כי גירוי הפרשת אינסולין על ידי הורמונים אלה הוא תלוי-גלוקוז מבטיחה כי לא יגרמו להיפוגליקמיה. הפגם באפקט אינקרטין הנצפה בחולי T2DM נובע, על פי מספר מחקרים, בעיקר מירידה ברגישות תאי בטא ל-GIP, גם ברמות גבוהות מאוד, בעוד שהשפעתו של GLP-1 נפגעת פחות ועירוי של GLP-1 בכמויות הגדולות אך במעט מהכמות הפיזיולוגית שלו יכולה להביא את הפרשת האינסולין תלוית הגלוקוז חזרה לרמה הנורמלית. בנוסף, בעוד שבחולי T2DM, הפרשת GLP-1 לאחר ארוחה קטנה יותר, לא נצפתה ירידה בהפרשת GIP לאחר ארוחה בקרב חולי T2DM. איחור והחלשת תגובת אינסולין במהלך ארוחה בקרב חולי T2DM נגרמים, בין השאר, עקב פגיעה באפקט אינקרטין. בנוסף להגברת הפרשת אינסולין התלויה בגלוקוז, GLP-1, שבעצמו תלוי בגלוקוז, מדכא הפרשה עודפת של גלוקגון, מאט את ריקון הקיבה ומפחית את התיאבון, הצריכה האנרגטית ומשקל הגוף. מעבר לכך, במחקרים בבעלי חיים נמצא כי GLP-1 מעכב אפופטוזיס ומעודד יצירה מחדש ושגשוג של תאי בטא ומביא בסופו של דבר לעלייה במסת תאי בטא. במידה שלטיפולים מבוססי אפקט אינקרטין יש היכולת לשמר את תפקוד תאי הבטא בבני אדם, הר שיש לכך השלכות משמעותיות לגבי הטיפול ב-T2DM.   סקירת שווקים   יותר מ-200 מיליון בני אדם סובלים מ-T2DM, מספר הגדל והולך עד לממדי מגיפה של ממש, וב-2030 צפוי שמספר זה יגיע ל-370 מיליון איש ברחבי העולם. הטיפולים הנוכחיים פועלים דרך הגברת הפרשת אינסולין (תרופות ממשפחת הסולפונילאוריה או Glinide), הפחתת התנגודת לאינסולין (תרופות ממשפחת ה-Glitazone או מטפורמין) או עיכוב ספיגת גלוקוז מהמעי (אקרבוז). עם זאת, תרופות אלו לא מתייחסות להפרשה המוגברת של גלוקגון הקיימת בחולי T2DM ואף לא אחת מהן הוכחה כעוצרת את הירידה המדרדרת בתפקוד תאי בטא, פרט לראיות ממחקר A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) ומחקרים קצרים יותר אחרים שתרופות ממשפחת ה-Glitazones יכולים לשמר את תפקוד תאי בטא בהשוואה לתרופות ממשפחת הסולפונילאוריה ומטפורמין. בין הטיפולים החדשים המתבססים על אפקט אינקרטין ניתן למצוא את מעכבי DPP4, Stigaliptin וVildagliptin-, המפחיתים את ריכוז ההמוגלובין המסוכר (HbA1c) בכ-0.7-1.0 אחוז, אולם ללא השפעה על משקל הגוף ואת Exenatide (Byetta), אגוניסט של קולטן GLP-1 העמיד לפירוק על ידי DPP4, המפחית את ריכוז HbA1c בשיעור דומה, אולם בנוסף גם משרה ירידה במשקל. בסך הכללי, היעילות של תרופות אנטי-סוכרתיות פומיות (Oral Antidiabetic Drugs, OAD), כולל הטיפולים מבוססי אפקט אינקרטין, אינה גדולה והן מסוגלות להפחית את ריכוז HbA1c ב-0.5-2.0 אחוז בלבד. עם זאת, חשוב לזכור כי קשה לערוך השוואה בין ה-OAD השונות בגלל הבדלים במצב ההתחלתי של איזון הסוכרת המשפיעים בצורה חזקה על הפחתת HbA1c לאחר הטיפול, במיוחד לאור העובדה שריכוז HbA1c ההתחלתי ירד בצורה משמעותית בעשור האחרון. חיסרון נוסף של הטיפולים הקיימים הוא תופעות הלוואי שלהם, כולל עלייה במשקל (תרופות ממשפחת הסולפונילאוריה, Glinide ו-Glitazone), היפוגליקמיה (תרופות ממשפחת הסולפונילאוריה ו-Glinide), חמצת לקטית ותלונות גסטרואינטסטינליות (מטפורמין) ובצקת פריפרית ושברים (תרופות ממשפחת הGlitazone-). גם לטיפולים מבוססי אינקרטין יש תופעות לוואי: Exenatide גורם בעיקר לתלונות גסטרואינטסטינליות ומעכבי DPP4 נמצאו קשורים עם שכיחות מוגברת של זיהומים. אמנם טיפול בעזרת אינסולין יכול להוריד כל ריכוז HbA1c אל, או קרוב אל, ריכוז המטרה, אולם טיפול כזה מציב את החולה בסיכון לעלייה במשקל והיפוגליקמיה, גם אם אנלוגים של אינסולין מפחיתים את הסיכון לסבול מהיפוגליקמיה בהשוואה לאינסולין אנושי רגיל ו-NPH. חסרונות הטיפולים הקיימים שנסקרו כאן מדגישים את הצורך בפיתוח תרופות המורידות את רמת הגלוקוז בדם יחד עם ירידה במשקל ומזעור הסיכון להשראת היפוגליקמיה.  הרחבה על תרופת לירגלוטייד המבוססת על GLP-1 טבעי. פרופ' איתמר רז, מנהל יחידת הסוכרת, האגף הפנימי, האגף הפנימי, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים