הקדמה Glucagons-like peptide 1) GLP-1), יחד עם glucose-dependent insulinotropic polypeptide, הוא הורמון אינסולינוטרופי המופרש מתאים אנטרו-אנדוקריניים במעי בתגובה לאכילת גלוקוז, אך לא בתגובה למתן תוך-ורידי. השפעת הורמונים אלה על תאי בטא בלבלב, הנקראת גם אפקט Incretin, אחראית בבריאים לעד 60 אחוז מהעלייה בהפרשת אינסולין לאחר ארוחה. ל-GLP-1 אפקטים מיידיים וכרוניים על תאי בטא והפרשת אינסולין. באופן מיידי, GLP-1 מביא לסגירת תעלות KATP ולהפחתת פעילות תעלות KV, שינוי מתח הקרום וריגוש תאי בטא לגלוקוז, שחרור סידן ממאגרים פנימיים והגדלת מספר השלפוחיות המכילות אינסולין לשחרור מיידי. בטווח הארוך יותר, GLP-1 מביא לעלייה ברמת mRNA של אינסולין דרך ייצובו, ויסות שעתוק הגן לאינסולין וביטוי מוגבר של גורם השעתוק PDX-1. בטווח הארוך אף יותר, GLP-1 מביא לניאוגנזה של בטא, דרך התמיינות של תאי צינורות הלבלב ושגשוג תאי בטא קיימים, וכן להפחתה באפופטוזיס של תאי בטא על ידי הגנה מהשפעות ליפו-טוקסיות וגלוקו-טוקסיות. מתפקידו הפיזיולוגי של GLP-1 והירידה בהפרשתו הנצפית בחולה סוכרת סוג 2, נראה כי יש לו עתיד מבטיח כטיפול בסוכרת סוג 2. אמנם עירוי שלו יכול להוריד את רמות הגלוקוז בדם, אולם זמן מחצית חיים הנמוך משתי דקות במתן in vivo, עקב פירוק על ידי  DPP4, הביא לפיתוח נגזרות ואנלוגים בניסיון לשנות תכונות אלו.   מבנה ופרמקולוגיה GLP-1 הטבעי נוצר מפירוק של תוצר השעתוק של הגן preproglucagon. לירגלוטייד נוצר על ידי שינוי אחת מ-30 חומצות האמינו של GLP-1, והוספת חומצת שומן בעזרת חומצה גמא-גלוטמית. בניסויי מבנה-תפקוד נמצא כי נבדקו עמדות שונות להוספת חומצת השומן וחומצה גמא-גלוטמית שהביאו להארכת זמן מחצית החיים עד ל-20 שעות. המאפיינים של הלירגלוטייד מתאימים למתן פעם ביום. הפחתת ריכוז הגלוקוז שנמצאה 24 שעות לאחר המנה האחרונה אישרה כי לירגלוטייד פעילה לאורך 24 שעות. בניסויים נמצא כי גירוי הפרשת אינסולין בעזרת לירגלוטייד תלוי ברמת הגלוקוז: בניסוי ב-11 חולי סוכרת סוג 2 נמצא כי כי לירגלוטייד הגביר את הפרשת אינסולין בהשוואה לפלסבו בריכוזי גלוקוז גבוהים (3.7 ו-4.3 מילימול לליטר) אך לא בריכוזים נמוכים יותר (3.0 או 2.3 מילימול לליטר) וכי תגובת גלוקגון להיפוגליקמיה לא הופרה עקב מתן לירגלוטייד. השפעה על תיאבון והפחתת ריקון הקיבה מתווכות ככל הנראה את ההשפעות המטיבות על משקל הגוף שייתכן שיש לטיפולים מבוססי GLP-1, כפי שנצפה בבעלי חיים. עכברים הסובלים מהשמנת יתר שהואכלו בממתקים איבדו 14.2 גרם לאחר 12 שבועות טיפול בלירגלוטייד, בעד שהעכברים בקבוצת הביקורת עלו במשקל ב-24.3 גרם לאורך אותה תקופה.   נתונים קליניים של לירגלוטייד ניסויי LEAD- Liraglutide Effect and Action in Diabetes  בדקו את ההשפעות הקליניות של לירגלוטייד ביותר מ- 4,000 חולי סוכרת סוג 2, תוך ניסיון לשקף את רצף הגברת הטיפול בסוכרת, החל משימוש בלירגלוטייד כקו ראשון לאחר כישלון דיאטה ופעילות גופנית וכלה בשילוב לירגלוטייד עם תרופה אנטי-סוכרתית אחת או שתיים. טיפול-בודד בעזרת לירגלוטייד הוערך בניסוי LEAD, ניסוי אקראי מבוקר ב-746 חולי סוכרת שלא אוזנה בצורה מספקת בעזרת דיאטה ופעילות גופנית. שני מינוני לירגלוטייד שנבדקו, 1.8 ו-1.2 מ"ג פעם אחת ביום הפחיתו את ריכוז HbA1c ב-1.1 אחוז וב-0.8 אחוז, בהתאמה - הפחתה גדולה יותר באופן מובהק, בהשוואה להפחתה של 0.5 אחוז בלבד שהשיג טיפול ב-8 מ"ג Glimepiride ליום. לירגלוטייד הביא להפחתה הן ברמת הסוכרת בצום (הפחתה של 1.4 מילימול לליטר בהשוואה לתחילת הניסוי בקרב מטופלים במינון 1.8 מ"ג) וברמת הגלוקוז לאחר ארוחה (ירידה של 2.1 מילימול לליטר). גם בשילוב עם תרופה אנטי סוכרתית, לירגלוטייד משפר את איזון הסוכרת. בניסוי LEAD 2, ניסוי אקראי כפול סמיות, נמצא כי שילוב לירגלוטייד 1.8 מ"ג ומטפורמין הפחית את ריכוז HbA1c ב1.0%, שיעור דומה להפחתה שהשיג שילוב מטפורמין ו-Glimepiride, וגבוה באופן מובהק מההפחתה שהושגה בטיפול במטפורמין לבד. גם בניסוי LEAD 1 נמצאו תוצאות דומות. גם בשילוב עם שתי תרופות אנטי סוכרתיות, לירגלוטייד 1.8 מ"ג בשילוב עם מטפורמין ו-Rosiglitazone (ניסוי LEAD 4) השיג שיפור מובהק של 0.5% בהפחתת רמת HbA1c בהשוואה לשילוב מטפורמין ו-rosiglitazone בלבד. בניסוי LEAD 5, שילוב לירגלוטייד עם מטפורמין ו-Glimepiride השיג הפחתה גדולה יותר מזו שהשיג שילוב מטפורמין ו-Glimepiride בלבד (1.3 אחוז לעומת 0.2 אחוז) ואף יותר מזו שהשיג שילוב אינסולין גלרגין עם מטפורמין. באופן חשוב לא פחות, הפחתת רמת הגלוקוז בעזרת לירגלוטייד נמצאה קשורה לשיעור נמוך מאוד של אירועי היפוגליקמיה. בבדיקת לירגלוטייד כטיפול בודד במסגרת ניסוי LEAD 3, לא נצפו אירועי היפוגליקמיה משמעותיים, רק בניסוי LEAD 5, שבו נבדק שילוב לירגלוטייד הן עם תרופה ממשפחת הסולפונילאוריה והן עם מטפורמין, נמצא שיעור גבוה מעט יותר של 1.2 אירועים לשנת חולה. בנוסף, הניסויים הקליניים איששו את ההשפעה החיובית על משקל הגוף שנמצאה בניסויים הקדם-קליניים. בניסוי LEAD 3, ההפחתה של 2.5 ק"ג במשקל הגוף הממוצע, ממשקל התחלתי של 93 ק"ג, שהשיג לירגלוטייד 1.8 מ"ג כטיפול בודד, היתה טובה מעלייה של 1.1 ק"ג במשקל הגוף הממוצע שנצפתה בקבוצת המטופלים ב- Glimepiride. שילוב לירגלוטייד עם מטפורמין בניסוי LEAD 2 הביא לירידה במשקל של 2.8 ק"ג שהיתה טובה יותר מעלייה של 1.0 ק"ג במשקלם של מטופלי שילוב Glimepiride ומטפורמין. על אף שהירידה במשקל שנצפתה בניסוי LEAD 1 היתה צנועה יותר ועמדה על 0.2 ק"ג בלבד, היא עדיין היתה גדולה יותר באופן מובהק מהעלייה במשקל שנצפתה בקרב מטופלי שילוב Rosiglitazone ומטפורמין. גם בשילוב עם שתי תרופות אנטי סוכרתיות, השיג טיפול בלירגלוטייד 1.8 מ"ג הפחתה במשקל של שני ק"ג בשילוב עם Rosiglitazone ומטפורמין בניסוי LEAD 4 ושל 1.8 ק"ג בשילוב מטפורמין ו-Glimepiride בניסוי LEAD 5. בנוסף לאיזון רמת הגלוקוז, נתונים מניסויי LEAD הראו כי בקרב חולי סוכרת סוג 2, טיפול בלירגלוטייד נמצא קשור לירידה עקבית ומובהקת של 6-2 מ"מ כספית בלחץ הדם הסיסטולי. מנגנון השפעה זו אינו ברור לחלוטין, אולם מניתוחים ראשוניים עולה כי השפעה זו יכולה להקדים ועל כן להיות בלתי-קשורה לירידה הנלווית במשקל הגוף. השיעור הנמוך יחסית של הופעת נוגדנים כנגד לירגלוטייד בתכנית יכול לשקף את ההומולוגיה הגבוהה שבין לירגלוטייד ל-GLP-1 ההומאני. רמות נוגדנים מוגברות נמצאו בפחות מעשרה אחוזים מהמשתתפים, ללא עדות להקטנת השפעת התרופה עקב נוכחות הנוגדנים. סיכום השינויים המבניים שעבר לירגלוטייד, אנלוג GLP-1 הומאני עם הומולוגיה גבוה ל-GLP-1 המקורי, הופכים אותו למתאים למתן פעם אחת ביום מבלי לפגוע בפעילותו הביולוגית. הפחתה ניכרת ברמת HbA1c, סיכון נמוך להיפוגליקמיה והפחתה משמעותית קלינית במשקל הגוף ולחץ הדם הסיסטולי בעזרת לירגלוטייד אומתו בניסויים קליניים מבוקרים. תוספת - ניסוי נוסף שהראה על כושר ההרזייה של התרופה.